1.急性闌尾炎 急性闌尾炎有發熱、右下腹痛等癥狀，與本病相似，但對抗生素治療效果好，而本病對糖皮質激素治療反應良好。活組織檢查可以幫助診斷。
2.急性出血性腸炎 二者都有腹痛、腹瀉、便血和局部壓痛。但克羅恩病多為慢性型，經常反復，急性出血性腸炎極少復發。另外，X 線及內鏡檢查結果也不相同。
3.潰瘍性結腸炎 多數呈彌漫性侵犯結腸和直腸，為腸黏膜的淺層炎癥，罕見有增殖性變化，腸壁肥厚、狹窄、瘺管形成及肛門病變少見。對不典型病例，二者較難鑒別，偶爾兩病也可同時存在。
4.缺血性腸炎 發病年齡約80%在50 歲以上，既往有心血管病史，起病突然，病情發展快，常形成縮窄。受累的腸段多為脾曲、橫結腸與降結腸，鋇灌腸檢查常可見有“拇指紋征”。
5.腸結核 在臨床癥狀、好發部位上與克羅恩病相似。腸結核的典型X 線征象是可以見到與腸管長軸成直角的環狀或帶狀潰瘍和由于潰瘍周圍瘢痕形成的特征性狹窄，無卵石征及跳躍區。鑒別困難者可試行抗結核治療觀察。
