病因不明，但研究發現在患病毒感染性疾病時服用水楊酸類藥物（如阿司匹林）會患此病。本病的發病原因目前尚未完全清楚。認為與下列因素有關：
1.感染
多數患兒病前1-7天常有病毒感染的表現，如呼吸道感染、消化道感染，也曾從Reye綜合征病人身上分離出流感病毒、副流感病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒、EB病毒、水痘病毒等。除此之外部分細菌感染后也可出現Reye綜合征如化膿性腦膜炎，細菌性痢疾等。但是目前尚無證據證明本病是由于直接感染所致。
2.藥物
大量臨床報道發現患兒病毒感染時服用水楊酸鹽（阿司匹林），發生本病的可能性大。鑒于此英、美等國家減少或停止兒童應用水楊酸制劑的應用。2000年Casteels-VanDaeleM等報道美國密歇根州Reye綜合征的發病率隨阿司匹林的應用減少而下降。研究發現系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等長期應用阿司匹林的患兒易患Reye綜合征，減少使用后發生率明顯下降。以上研究均提示阿司匹林與此病相關，但是目前尚不明確阿司匹林與Reye的關系。此外，其他藥物的應用也可引起與Reye綜合征相同的癥狀如抗癲癇藥物丙戊酸鈉。
3毒素
黃曲霉素、有機農藥等中毒者可出現與Reye綜合征相同的臨床表型。
4.遺傳代謝
部分患兒有家族史，提示此病可能與遺傳因素有關。
