此瘤的診斷主要靠活組織病理檢查。最有助于診斷的特點為：結合細胞不典型和病變的結構方式。常需數次活組織檢查，在隨后標本中瘤細胞不典型性變得較明顯時即可確診。需與下列疾病鑒別：
①組織細胞吞噬性脂膜炎：1980年首先報告，現多認為與此瘤為同一疾病；
②良性反應性脂膜炎(包括結節性紅斑、硬紅斑)：無不典型淋巴樣細胞；
③原發性CD30+大細胞淋巴瘤：患者雙峰年齡分布，高峰為20～30歲和60～70歲，皮膚結節較淺，呈紅或紫色，可破潰，偶或自行消退。常累及淋巴結，細胞浸潤常集中于真皮，而累及皮下組織較不明顯。瘤細胞主要為大淋巴細胞，有些為多核，胞核往往排列成環狀，核仁常明顯，胞質豐富；
④多形T細胞淋巴瘤，中等大和大細胞型：見于老年人，不伴噬血細胞綜合征。瘤細胞主要在真皮。胞核明顯不規則、深染，有不同程度明顯的核仁，胞質常透明或淡染；
⑤血管中心性免疫增殖性損害：此概念由Jaffe1985年提出，包括鼻部和鼻型自然殺傷細胞(NK/T)T細胞淋巴瘤(NNK/TL)、淋巴瘤樣肉芽腫病等，病變特征為血管中心性和破壞性不典型淋巴樣細胞浸潤，常見廣泛壞死和核碎裂。NNK/TL與EB病毒(EBV)相關。NK/TL不典型細胞無克隆性TCR基因重排，CD56+，而本病的瘤細胞示克隆性TCR基因重排，與EBV無關。