磺胺（即通式中R′、R″皆為H）早在 1908年就作為偶氮染料(見染料)的中間體合成出來。1932年,德國科學家K.米奇合成了紅色偶氮化合物百浪多息；1932～1935年，G.多馬克發現它對實驗動物的某些細菌性感染有良好的治療作用。這一劃時代的發現于1935年發表以后，轟動了全世界的醫藥界。不久，法國科學家的研究闡明了百浪多息的抑菌作用，乃是由于它在動物體內經過代謝而生成的磺胺所致。為了擴大磺胺抗菌譜和增強其抗菌活性，歐美各國的科學家對其結構進行了多方面的改造，合成了數以千計的磺胺化合物（據1945年統計，達5000多種），從中篩選出30多種療效好而毒性較低的磺胺藥，例如：百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)、酞酰磺胺噻唑(PST)、磺胺噻唑 (ST)、磺胺脒(SG)、磺胺異?唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)。
青霉素和其他抗生素相繼出現后，由于他們具有更高的抗菌作用，磺胺藥的應用受到影響，但磺胺藥具有性質穩定、易于組織生產、價格低廉、服用方便等優點，在抗菌藥物中始終占有重要的地位。
1956年第一個每日只服一次的長效磺胺──磺胺甲氧嗪（3-磺胺-6-甲氧噠嗪）的出現,使磺胺藥的應用有了新的發展。以后，又出現一些每日服二次的中效磺胺，如磺胺甲基異?唑，即新諾明(SMZ),并闡明了磺胺嘧啶的中效性質。此外,還發現兩個超長效品種：2-磺胺-3-甲氧吡嗪（可每2～3天服用一次），2-磺胺-5，6-二甲氧嘧啶（每周服一次，故稱周效磺胺）。60年代，發現了抗菌增效劑甲氧芐氨嘧啶(TMP),可增強磺胺藥的抑菌作用達數倍至數十倍，并擴大抗菌范圍，使磺胺藥的醫療地位又得到了加強。臨床上應用最廣的有磺胺嘧啶、雙嘧啶（SD+TMP）、磺胺甲基異?唑和復方新諾明(SMZ+TMP)以及磺胺二甲嘧啶等產品。
此外，磺胺藥臨床應用中，發現有些品種具抑制碳酸酐酶的作用，有的則有降血糖的副作用。經過系統的化合物合成與篩選，終于發展以雙氫克尿噻為代表的磺胺類利尿藥和以甲苯磺丁脲為代表的磺胺類口服降血糖藥。