1. 治療方案不合理：包括：(1)藥物聯合的不合理、不恰當；(2)用藥劑量不足，服藥方法不當；(3)療程不足或間斷用藥；(4)對失敗和復發的病例處理不當。
2. 結核病控制措施的薄弱和不足是耐藥結核病發生的重要因素，麻痹和盲目樂觀的思想以及治療管理不到位造成了大量結核病患者不能被發現，被發現的結核病患者中仍有相當一部分得不到治療，延遲治療和不規則治療。
3. 二線抗結核藥物的使用不當以及不能很好地實施嚴格監測和督導是耐藥結核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。
4. HIV感染以及艾滋病的流行與傳播是耐藥結核病產生與傳播的加速劑。
5. 新的抗結核藥物開發和研制的嚴重滯后也是耐藥結核病形成的一個原因，由于耐藥結核病不能得到及時治愈，久而久之耐藥程度越來越嚴重，最終也就產生了XDR-TB。
6. 其他原因：經濟困難或藥物不良反應造成間斷、不規則用藥，藥物吸收差(胃腸功能差)，藥物不能充分進入病灶組織等。
造成耐藥和耐多藥的原因很多，但主要是對結核病不規范治療造成的。如，患者沒按要求到結核病專業防治機構接受正規的治療和管理，常常癥狀緩解就停藥，有癥狀時再服藥，象這樣循環往復，最終導致了耐藥。另外，病人自行用藥、濫用抗菌素造成的耐藥。