肝內膽管細胞癌的確切病因仍不明確。所熟知的ICC發病危險因素包括：先天性膽總管囊腫、慢性膽管炎、慢性炎癥性腸病、原發性硬化性膽管炎、寄生蟲感染、化學致癌物(二氧化釷和亞硝胺等)、遺傳因素、膽源性肝硬化、膽石癥、酒精性肝病和非特異性肝硬化等。 [4]
研究發現肝炎病毒也與ICC密切相關。 [5] 需要指出有些ICC患者并不存在上述因素暴露史，因此ICC的發病機制仍需深入研究。
