膽汁性肝硬化的鑒別診斷包括梗阻性黃疸，如膽總管結石、膽總管瘤、胰頭及膽管狹窄等，主要鑒別方法為膽道造影。應與下列疾病鑒別：
1.慢性活動性肝炎
凡抗線粒體抗體陽性，伴有膽淤及組織學上有膽管異常者，應首先除外慢性活動性肝炎，中國慢性活動性肝炎膽淤型較原發性膽汁性肝硬化多見，短期皮質激素治療的效果觀察有助于鑒別。
2.硬化性膽管炎
此病少見，主要累及大膽管，上述免疫標記物陰性，且多有細菌感染性發熱，膽管系統造影可幫助鑒別。
3.藥物引起的黃疸
如氯丙嗪、甲基睪丸酮、磺胺、砷制劑等。多由個體過敏引起，有服藥史，在服藥后數周之內發病，黃疸可持續數年，常伴血嗜酸細胞增高，肝活檢沒有典型的原發性膽汁性肝硬化組織學表現。
