視神經脊髓炎和橫斷性脊髓炎兩個特殊綜合征，是MS最典型的發病模式，也是建立MS診斷的特異性依據。當然，以上綜合征，本身也可以是一獨立的疾病，在一段時間內MS的診斷只能是假設的。
（1）視神經炎
約有25%的MS患者（在兒童比例更大）球后或視神經炎是首發癥狀。其特點為急性發展，在數小時或數天內單眼部分或全部失明。部分患者在視力喪失前1～2天有眶周疼痛，疼痛可因眼球運動或觸壓眼球而加劇。少數患者視力減退在數月內進行性發展，類似壓迫性病變或視神經固有腫瘤的表現。常發現黃斑區暗點和盲點（偏心）。也常見其他范圍不同的視野缺陷，甚至可為偏盲、同象限性盲。有些病例同時或幾天或幾周內雙側視神經受累。有1/8的患者將重發。約有一半患者有視盤腫脹、水腫（視盤炎）。視盤炎出現與否取決于脫髓鞘病損距視盤的距離。視盤炎和因顱內壓增高所致的視盤水腫不同，前者常表現為嚴重而突發的視力喪失。視神經事實上是大腦傳導束的一部分。視神經受累符合MS僅侵犯CNS的原則。
約1/3的視神經炎患者完全恢復，剩余的大部分即使有嚴重的視力減退和視神經盤蒼白也可有明顯的改善。色覺障礙常持續存在。視力改善一般在發病后2周，或在經皮質激素治療后不久。一旦神經功能開始改善，在數月內可持續好轉。
1/2或更多的單純視神經炎患者最終發生MS其他的癥狀和體征。如果首次視神經炎發作于兒童期，發展為MS的危險性最低（提示一些在兒童期發病的疾病類型不同）。Rizzo和Lessel在一項前瞻性調查中發現，74%女性患者和34%的男性患者在視力喪失發病15年后發展為MS。觀察時間越長、檢查越細致發現最終發展成為MS的比例越高。多數在首次發作的5年內出現其他癥狀。實際上，很多臨床為單純視神經炎的患者，MRI發現大腦白質有MS病灶，說明無癥狀播散性病損已存在。
是否不伴隨其他脫髓鞘證據的單純性視神經炎是一種局限型的MS或者是另一種疾病過程尚有爭論。常見的視神經炎的病理基礎是脫髓鞘性改變。血管炎損傷或由于腫瘤、囊蟲對視神經的壓迫很少引起中心或偏心盲點。
（2）急性橫貫性脊髓炎
是常見的一種脊髓受累的急性炎性脫髓鞘病變，無論是單一急性病程還是慢性（多發）病程類型，在多數情況下被視為MS的一種表現形式。從這一意義上講脊髓病損與視神經炎是等義的。用橫貫來形容脊髓炎是不準確的，意指脊髓橫斷面的結構都受累及，一般在垂直軸上影響范圍較短。但多數情況脊髓的癥狀是不對稱、不完全的。
該病的臨床特點是快速出現下肢癱瘓、軀干感覺平面、括約肌功能障礙和錐體束征。CSF呈中度淋巴細胞增高和蛋白升高，但在疾病的初期階段腦脊液可為正常。1/3的患者在發病前數周內有感染性疾病史，這種情況多為感染后所致單相脫髓鞘性病變。不到一半的患者在脊髓發病的同時有其他神經系統無癥狀性病灶，或者5年內發現彌散的臨床癥狀。因此，急性橫貫性脊髓炎較視神經炎與MS相關性為小。另一種觀點認為，大多數橫貫性脊髓炎會發展為MS，只有長期的隨訪才能發現這一關系。
同一部位復發性脊髓炎，經細致的MRI檢查未發現有其他部位脫髓鞘病灶的患者引起人們的注意。部分病例甚至在腦脊液中出現寡克隆帶。此種情況臨床不少見。多數人同意，這是一種局限性、復發性的脊髓型MS。值得一提的是，單純的復發性脊髓炎偶爾伴有紅斑性狼瘡，合并有結締組織病、抗磷脂抗抗體綜合抗體綜合征或有其他自身抗體的存在。同樣，視神經炎也有僅局限于視神經的多次復發。
一旦MS的診斷成立，可發現數個臨床綜合征規律地出現。約1/2的患者為混合或全身型，臨床表現為視神經、腦干、小腦和脊髓受損的癥狀和體征；另30%～40%的患者顯示為不同程度痙攣性共濟失調和四肢末端深感覺障礙，基本符合脊髓型MS。非對稱性痙攣性下肢癱瘓是進展型MS最常見的表現形式。小腦或腦橋延髓小腦型和全盲型各占5%。因此，混合型和脊髓型約占臨床病例的80%。
MS患者常表現有精神異常，部分病例表現為欣快。更多的病例表現為抑郁、易激惹和脾氣暴躁。其他精神錯亂如保留記憶力喪失、全面性癡呆或精神混亂狀態可有一定規律地發生于疾病的后期。MS的認知障礙較符合前面所述的“皮質下癡呆”。有嚴重意志缺失的額葉綜合征是晚期MS常見特征。2%～3%的MS患者在其病程的某一時期有一次或反復的癇性發作，這是由大腦皮質或臨近皮質的病癥引起。