軍團菌毒素SidJ劫持人鈣調蛋白并促進細菌茁壯成長機制

　　在一項新的研究中，德國哥德大學的Sagar Bhogaraju和Ivan Dikic及其團隊發現軍團菌（Legionella）中的毒素SidJ對人體蛋白進行了獨特的修飾，并幫助軍團菌在人體細胞內生長。SidJ利用自身的優勢劫持了人體中一種稱為鈣調蛋白（Calmodulin）的蛋白，這是致病菌利用人類分子機構并將它轉化為對抗人類的經典例子之一。這使得SidJ成為抑制軍團菌感染的理想靶標。相關研究結果于2019年7月22日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Inhibition of bacterial ubiquitin ligases by SidJ–calmodulin-catalysed glutamylation”。

SidJ/CaM復合物的低溫電鏡結構，SidJ用藍綠色表示，鈣調蛋白（CaM）用粉紅色表示，圖片來自EMBL。

　　軍團菌---一種復雜的細菌

　　軍團菌感染引起的肺炎雖然不常見且在歐洲的感染率僅為十萬分之一，但是它的死亡率高于10％。致病菌嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）使用300多種毒素來感染人類。一旦吸入含有這種細菌的氣溶膠，軍團菌就會進入肺部，在那里，它開始感染人體細胞，從而導致肺炎。

　　軍團菌毒素靶向先天免疫途徑，從而促進這種細菌在人體細胞內的存活，并允許這種細菌復制。由于軍團菌毒素的數量眾多，很難觀察到移除一種或多種毒素對軍團菌感染能力的影響。更復雜的是，幾種具有相似功能的毒素存在于這種細菌中。這使得很難利用特定藥物靶向軍團菌。

　　著重關注SidJ毒素

　　這些研究人員詳細詳細研究了毒素SidJ。它是一種重要的軍團菌毒性蛋白，當被注入人體細胞質中時，它能夠讓這種細菌成功感染和復制。與軍團菌中的其他毒素相反的是，僅剔除SidJ可導致這種細菌在人體細胞中的生長存在明顯缺陷。這使得SidJ成為軍團菌最重要的毒素之一，也是遏制軍團菌感染的一種有吸引力的靶標。

　　雖然在這個領域已對SidJ進行了十多年的研究，但是它的確切功能在此之前仍然是未知的。 Bhogaraju解釋道，“SidJ與具有已知功能的任何蛋白沒有序列相似性。我們不得不求助于標準生化方法和質譜法來確定它的功能。雖然確定它的作用機制具有挑戰性，但這也非常令人興奮！”

　　特別地，缺乏對SidJ的詳細分子研究阻礙了能夠靶向這種毒素的藥物的開發。如今，這項新的研究詳細描述了這種蛋白的分子功能，闡明了它對軍團菌感染的重要性，并確定了SidJ靶向的人體蛋白的身份。

　　毒素在發揮作用

　　這些研究人員發現SidJ具有蛋白谷氨酰化活性：在一種翻譯后修飾過程中，它將谷氨酸附著于靶蛋白。Dikic 說道，“這是首次發現細菌蛋白具有這種活性。”SidJ讓很多參與處理微生物感染和先天免疫應答的人體蛋白發生谷氨酰化。為了做到這一點，SidJ與人鈣調蛋白相互作用，其中鈣調蛋白是一種高度保守的多功能鈣離子結合信使蛋白。Dikic說道，“軍團菌已經聰明地進化到使用鈣調蛋白來觸發SidJ的活性，因此可以阻止SidJ在人體感染發生之前被激活。”

　　與人鈣調蛋白相互作用的SidJ的低溫電鏡結構也揭示出這種毒素具有一種激酶結構域褶皺（kinase domain fold）。Bhogaraju 團隊的博士生Michael Adams 說道，“這是一個有趣且重要的發現，這是因為這種激酶結構域褶皺是可藥物靶向的。”

　　走向治療應用之路

　　這項研究的結果將為今后的許多研究奠定基礎，從而有助于進一步分析SidJ介導的谷氨酰化機制。重要的是，由于這些研究人員發現SidJ具有一種激酶結構域褶皺，這一發現將促使人們開始尋找具有潛在治療效果的藥物分子。

　　Bhogaraju說道，“雖然我們的研究沒有產生直接的藥物應用，但是我們對軍團菌最重要的毒素之一的結構和功能特征的描述將導致在未來的研究中探究靶向這種蛋白的治療潛力。”