冠狀動脈鈣化機制揭示：基因組學研究發現新的遺傳因素

由美國馬薩諸塞州總醫院等中心的研究人員領導的國際團隊已經找到了導致冠狀動脈鈣化（CAC）的新的和已知的遺傳因素，這是一種由動脈粥樣斑塊標志的病癥，可能增加患心臟病的風險。

馬薩諸塞州總醫院心臟病學家，MGH心血管研究中心的研究員、共同資深作者和共同通訊作者拉吉夫·馬爾霍特拉（Rajeev Malhotra）博士及其同事在周一的《自然心血管研究》上寫道：“鑒定額外的CAC位點可能為動脈粥樣心血管疾病的新致病機制提供見解。”他們指出，他們的新分析依賴于為精密醫學全基因組測序計劃（TOPMed）生成的全基因組測序文件。

使用22,400名個體的全基因組序列和基于計算機斷層掃描圖像的CAC測量數據，這些個體參與了10項先前的研究，包括Amish、亞洲、黑人、西班牙裔/拉丁裔或白人族群，研究人員使用全基因組關聯研究尋找對CAC有貢獻的常見或罕見遺傳變異。研究結果突顯了與CAC相關的四個已知位點和X染色體基因ARSE及染色體8基因MMP16周圍的兩個先前未被注意的位點。

作者們報告說，GWAS“發現了與CAC相關的六個遺傳位點，這是未來心血管疾病事件的一個強有力的獨立風險因素”，并指出“ARSE和MMP16位點的變異以前并未報告與CAC相關”。

由于CAC相關的ARSE SNP，即rs5982944在非洲人中顯然過度表達，研究人員在另外1,370名黑人個體和近1,800名巴西人中驗證了ARSE和MMP16的關聯。

該團隊在冠狀動脈或主動脈中的人類血管平滑肌細胞系的后續功能測定，從小干擾RNA實驗到基因表達的定量RT-PCR測量或免疫印跡蛋白表達分析，都表明ARSE在人類血管平滑肌細胞中作為鈣化和表型轉換促進劑。

例如，與CAC相關的rs5982944增強子變異被標記為CAC的潛在因果變異，而與基因表達較低相關的遺傳變異似乎與降低CAC風險相一致。

與先前的研究一致，該研究還表明，罕見的ARSE變異與一種稱為X連鎖軟骨發育不良1的改變的軟骨和骨發育條件有關，研究人員解釋說，他們的血管平滑肌細胞實驗表明ARSE調節了從收縮細胞特征過渡到在骨形成中涉及的“成骨”特征的過程。

該研究的其他發現表明ARSE“代表了與CAC相關的一個新的位點，直接影響體外動脈粥樣硬化性鈣化”，作者解釋說，稱ARSE是“血管鈣化病的一個潛在治療靶點。”