細胞凋亡的途徑
細胞凋亡是機體維持自身穩定的一種基本生理機制，是有許多基因產物及細胞因子參與的一種有序的細胞自我消亡形式。通過細胞凋亡，機體可消除損傷、衰老與突變的細胞來維持自身的穩態平衡和各種器官及系統的正常功能。由于細胞凋亡是一種復雜的生理及病理現象，所以在其發生的3個階段中涉及不同的信號轉導途徑及其調控。
細胞凋亡（apoptosis）是一種有序的或程序性的細胞死亡方式，是受基因調控的細胞主動性死亡過程，是細胞核受某些特定信號刺激后進行的正常生理應答反應，然后凋亡的細胞將被吞噬細胞吞噬。經研究發現，不管是單細胞生物還是多細胞生物，細胞凋亡被稱為細胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）[1]。是因為細胞死亡往往受到細胞內的某種遺傳機制決定的“死亡程序”控制的。也會因為它的失調，機體也會失去穩定性，引發人類疾病如腫瘤、免疫系統等疾病[2]。由于它保證多細胞生物的健康生存過程中的重要性，引起了人們對其途徑的廣泛深入的研究，成為目前生命科學研究的熱點之一。但其凋亡的途徑不是很清楚，本文從多個方面概述了細胞凋亡途徑。
1 細胞凋亡形態學上的特征
細胞凋亡（apoptosis）是1972年由Kerr教授根據形態學特征最先提出的[3],主要強調的是這種細胞凋亡是自然界中的生理學過程，是受基因調控的主動的生理性細胞自殺行為。為此，在形態學上把細胞凋亡分為3個階段[3]：第一個階段是凋亡的開始。此階段只是進行數分鐘， 細胞中所表現的特征是：微絨毛消失，細胞間接觸消失，但是質膜保持完整性，線粒體大體完整，核糖體逐漸與內質網脫離，內質網囊腔膨脹，并與質膜發生融合，染色質固縮等等。第二階段是形成凋亡小體。核染色質發生斷裂，形成許多的片段，與一些細胞器聚集在一起，然后被細胞質膜包圍，形成凋亡小體。第三階段是凋亡小體被吞噬細胞所吞噬，而其殘留物質被消化后重新使用。細胞凋亡是一個主動性自殺過程，所以它是一個耗能的過程，需要ATP提供能量。其次此過程中質膜保持完整，內含物也不發生外泄。
2 細胞凋亡的基本機制
細胞凋亡的途徑復雜，在不同環境、不同細胞或不同刺激的情況下，細胞凋亡的途徑是不同的，而且細胞凋亡的信號途徑具有多樣性，這使得凋亡的發生及調控機制非常復雜。本章將從以下幾個方面來說明細胞凋亡途徑。
2.1線粒體途徑及調控
線粒體為一雙層膜圍成的囊狀結構，外膜與內膜間的空腔稱為外室，由內膜包圍的腔稱為內室或線粒體基質，線粒體外膜通透性較大，而內膜通透性比較小。然而質子泵存在于內膜，它將基質內質子泵輸入外室，從而形成橫跨線粒體內膜的線粒體跨膜電位。
線粒體跨膜電位的改變與許多的機制有關。Zamzami等[4]報道膜通透性改（permeability transition,PT）的孔位位于線粒體內外膜間，是一種由蛋白質組成的復合體。該復合體由胞質的己糖激酶、外膜的peripheral bermdiazepine receptor (PBR)、電位依賴的陰離子通(voltage—depedentanion channel，VDAC)、外室的肌酸激酶、內膜的腺苷酸轉運蛋(adeninenucleotide trans[cx：ator，ANT)及基質的親環蛋白D(cyelophilin D)組成。通過實驗證明，細胞凋亡時，PT孔開放，并且促進PT孔開放的物質可誘導細胞凋亡，而抑制PT孔開放的物質可阻止細胞凋亡。
此外，線粒體跨膜電位改變與Caspase家族也有關系。Caspase是一組存在于細胞質中具體類似結構的蛋白酶。它們的活性位點均包括半胱氨酸殘基，能夠特異的切割靶蛋白天冬氨酸殘基后的肽鍵。Caspase主要負責的是選擇性地切割某些蛋白質，切割的結果是使靶蛋白活化或失活，并非完全降解。迄今為止，Caspase家族已有15種，其中Caspase-1和11主要負責白介素前體的活化，不直接參與凋亡信號的傳遞；Caspase-2，-8，-9，-10，-11主要負責對執行者得前體進行切割，從而產生有活性的執行者；Caspase-3，-6，-7主要負責切割細胞核內、細胞質中的結構蛋白和調節蛋白。目前很多研究表明Caspase-1和3與線粒體跨膜電位之間的關系，可以通過對Fas/APO-1誘導胸腺細胞凋亡研究證實。
通過研究表明：所有動物細胞都具有類似的凋亡機制，蛋白酶Caspase在其中發揮很重要的作用，這種凋亡方式被稱為Caspase依賴性的細胞凋亡，近幾年來，還發現細胞中還存在Caspase不依賴性的細胞凋亡。在哺乳動物細胞中，Caspase依賴性的細胞凋亡主要通過兩條途徑引發的：由死亡受體起始的外源途徑和線粒體起始的內源途徑。凋亡誘導因子（apoptosis inducing factor,AIF）是1999年克隆的第一個能夠誘導Caspase非依賴性細胞凋亡的因子。在凋亡過程中，AIF從線粒體轉移到細胞質內，進而進入細胞核，引起核內DNA凝集并斷裂形成許多片段。
最后，線粒體跨膜電位改變與Bcl-2有關。Bcl-2家族主要包括抑制凋亡的成員如Bcl-2、Bcl-W、Bcl-Xl等。Bcl-2是線蟲抗凋亡蛋白Ced9的同源物。Bcl-2家族成員含有一個或者多個BH結構域，大多存在于線粒體外膜上，或受信號刺激后轉移到線粒體外膜上。通過實驗證明：Bax與Bcl．Xc調節細胞凋亡是依賴TM結構域．未激活的Bax與Bcl-XL存在于胞漿。Hsu等報道在胸腺細胞凋亡早期，Bax與Bal-XL的分布發生改變，從胞漿移到線粒體膜
Bad因為沒有TM結構域而分布于胞漿，與Bax和Bal-XL一樣，當H202誘導心肌細胞凋亡時，它從胞漿移到線粒體膜,除去TM后的Bcl-2其抑制凋亡作用隨不同的實驗體系而不同，這可能與Bcl-2在不同實驗體系中的作用強弱以及它在內質網與核膜上的作用大小有關.
2.2內質網信號途徑及調控
內質網是細胞內蛋白質合成的主要場所，同時也是Ca2+的主要儲存庫。內質網對細胞凋亡的作用的作用表現在兩個方面：一是內質網對Ca2+的調控，二是凋亡酶在內質網上的激活，Ca2+是真核細胞內重要的信號轉導因子，它的動態平衡在細胞正常生理活動中起著很重要的作用。因此，作為細胞內重要的鈣庫，內質網對胞質中Ca2+濃度的精確調控可細胞凋亡的發生。很多文獻指出，細胞在凋亡早期會出現胞質內Ca2+濃度迅速持續的升高，這種濃度升高來源于細胞外Ca2+的內流及胞內鈣庫的鈣釋放，相對高濃度的Ca2+可以激活胞質中的鈣依賴性蛋白酶，又可以作用于線粒體，影響其通透性和膜電位的改變，從而促進凋亡。但是內質網上Bcl-2家族中抑制凋亡蛋白則可以調節網腔中游離Ca2+濃度，使胞質的Ca2+維持在合適的濃度水平，進而起到抗凋亡的作用[5]。
2.3細胞凋亡的死亡受體途徑及調控
胞外的死亡信號可通過死亡受體轉入細胞內。死亡受體是一類跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體基因家族成員，其細胞外有一段富含半胱氨酸的區域，胞質區有一同源的氨基酸殘基組成的結構，有蛋白水解功能，稱為“死亡區域”。目前至少發現有五種死亡受體在細胞凋亡信號傳導中發揮作用。其中最典型的死亡受體有CD95(Fas或Apo1)和TNFR1(p55或CD120a)。CD95與Fas配體結合后迅速誘導Fas陽性細胞凋亡。Fas與Fas相關的死亡結構域蛋白（FADD）和Caspase-8組合形成復合體，可抑制FasL誘導的細胞凋亡。
2.4 其他因素與細胞凋亡的關系
NO參與細胞凋亡關系密切，可誘發多種細胞發生凋亡，并與其他活性氧自由基的凋亡傳導途徑存在對話效應，NO誘導凋亡促進P53基因表達，其分子作用機理正是目前的研究的重點。
鉛在工業上具有廣泛的用途，但同時也易對環境和人畜健康造成嚴重危害，鉛引起細胞死亡可通過兩種不同的途徑：一是為一定劑量的鉛通過啟動細胞內的凋亡程序，促使細胞凋亡；二是為在鉛質量濃度過大時，直接引起細胞發生壞死。
3 細胞凋亡與一些疾病
細胞凋亡是正常T細胞和B細胞分化和穩定的重要機制。近年來，許多的研究表明細胞凋亡在自身免疫疾病機制中起到的重要作用。Fas/FasL途徑介導的細胞凋亡的抑制是產生自身反應性T細胞和自身抗體的主要原因，DNA低甲基化也會抑制細胞凋亡，導致自身反應性B細胞的增殖。
細胞凋亡受抑制，細胞存活期延長，死亡率下降，細胞數量增加，使得這些細胞表現出明顯的生長優勢，DNA受損的細胞得以持續生存，突變物積聚，從而促進腫瘤的發生發展。
綜上所述，細胞凋亡途徑主要是通過三個階段的。細胞凋亡在生理條件下作為機體細胞群生長消亡平衡的重要方式，與細胞增殖同等重要，共同維持細胞群的自身穩定。細胞凋亡有利于器官形成，消除不必要的器官結構，控制細胞數量，消除異常、無功能和有害的細胞以及產生沒有細胞器的分化細胞等功能。