引起小腸瘺的原因很多，大致可分為手術、外傷、疾病引起和先天性四類。
1.手術因素 胃腸道手術是小腸瘺最常見的原因。有資料表明，80%的腸瘺發生在手術后，且多發生在一些常見手術后。
胃腸道的吻合為最常見導致吻合口瘺的原因。除病人全身營養狀況欠佳，愈合能力下降之外，主要是由于手術技術操作上的欠缺所致，如吻合兩端管徑相差過多、對合不均、吻合過密或過稀等。吻合口血供不良或張力過大、吻合部腸壁充血水腫、瘢痕或有癌浸潤，以及術后吻合口遠端腸道有梗阻等也易致瘺發生。
由于十二指腸僅有部分腹膜覆蓋，無漿膜層，在吻合或縫合后易發生瘺。按瘺發生于殘端縫閉處或腸壁切開縫合處可分為端瘺和側瘺兩種。端瘺多發生于胃切除術后，殘端有瘢痕組織，或血供不良，或縫合技術不當等易致端瘺發生。側瘺多發生在經十二指腸壺腹括約肌切開成形術后。此時可由于遺漏縫合而產生的十二指腸后壁瘺，也可為前壁瘺。右腎切除術或右側結腸手術時也有可能誤傷十二指腸。
腹部手術時麻醉欠佳而致顯露欠佳，或因廣泛腸粘連，或因術者經驗不足、操作粗暴損傷腸壁或致血供不良而造成腸瘺。術中不恰當地作腸管切開減壓，也可導致腸瘺發生。
術中遺留異物大多造成腹腔膿腫，進而導致腸瘺。腹部手術放置引流管，由于引流管太硬，緊壓于腸壁上而形成腸外瘺。腹腔內引流管用負壓吸引時可能吸住腸壁，引起腸壁缺血壞死而穿孔。
2.外傷造成 無論是銳性還是鈍性腹部外傷均有可能損傷腸管而致腸瘺，尤其是部分位于腹膜后的十二指腸，因其活動度小，較為固定而易受擠壓致破損。腹部放射治療也有可能損傷腸壁而致腸瘺。
3.疾病引起 急性闌尾炎穿孔形成闌尾周圍膿腫，當膿腫引流后常可形成闌尾殘端瘺。Crohn病、腸結核等炎性腸病和腸道腫瘤均可致腸穿破和腸瘺。Crohn病和腹腔膿腫等炎性疾病亦可造成不同腸段間的內瘺。當膽囊因炎癥與十二指腸發生粘連后，膽囊內結石可壓迫膽囊粘連處而造成缺血、壞死而成為內瘺，即膽囊十二指腸瘺。膽囊也可與胃或結腸形成內瘺。十二指腸球部潰瘍亦可合并膽囊或膽管十二指腸瘺。急性出血性壞死性胰腺炎并發膿腫后也可使腸道潰形成腸瘺。
4.先天性異常 由于胚胎發育時卵黃管未閉，可造成先天性腸瘺。