MODSE的主要病因為各重要器官存在基礎疾病，感染，手術和外傷，休克，免疫功能低下，營養不良，肺復蘇不充分，延遲復蘇，用藥及治療不當（如大劑量皮質激素造成免疫抑制，過多過快輸液導致心臟負荷過重，大量輸血導致微循環障礙）等。其中又以感染和重要臟器基礎疾病的惡化最為常見，尤以肺部感染居首位。
因肺部感染而引發老年人多器官功能不全直至多器官功能衰竭。肺臟發生感染后，不僅影響肺部的氣體交換，導致缺氧，不能滿足各臟器對氧的需求，而且產生大量的炎癥反應因子釋放進入血液，并隨著血流到達全身各組織器官，致使老年人體內原本已經出現功能減退的其他臟器容易發生器官功能不全，最終出現多器官衰竭，病死率高達30%～100%。
