目前在我國，引起肝衰竭的主要病因仍然是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒,約占80-85%)，其次是藥物或肝毒性物質(如酒精、化學制劑等)；而在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因，酒精則常導致慢性肝衰竭。另外妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、寄生蟲感染等也可導致肝衰竭的發生。
兒童肝衰竭的病因未明多見，遺傳代謝性疾病(包括肝豆狀核變性、半乳糖血癥、酪氨酸血癥、Reye綜合征、新生兒血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等)。朱世殊等分析120例肝衰竭患兒,在嬰兒組和1歲以上組中病因不明均占第一位，分別為40.6%和 30.7%。
造成肝衰竭的病因可以是單一因素，如感染某種肝炎病毒、酒精中毒、服用某種藥物等，也可以是多種因素共同所致，如在慢性肝炎基礎上重疊感染其他病毒、慢性酒精中毒基礎上合并病毒感染等。