創建造血干細胞治療的“連鎖超市”

　　“《自然—細胞生物學》剛剛發表了我們和清華大學關于兒童血液系統惡性腫瘤治療靶點方面的研究成果。”近日，國家自然科學基金創新研究群體項目（以下簡稱創新群體項目）“造血干細胞調控與再生機制研究”項目負責人、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）所院長程濤在接受《中國科學報》采訪時說，“這得益于國家自然科學基金的持續資助。創新群體項目這種聚焦某一科學目標同時又注重人才培養的項目，讓我們從前沿探索、臨床研究到轉化應用各有所長的6支隊伍深度融合、優勢互補，取得了一批研究成果、培養了大批人才，也形成了穩固的合作關系。”

　　在創新群體項目資助下，該研究團隊聚焦于科研問題凝練和科研范式變革，利用造血干細胞理論研究指導臨床實踐，結合前沿技術開創了干細胞治療體系，完成CAT-T治療技術的轉移轉化，一系列研究成果獲得國家自然科學獎二等獎、高等學校自然科學獎二等獎、天津市科技進步獎一等獎、中華醫學獎二等獎等榮譽。目前，相關藥物已進入國家突破性藥物目錄并獲美國“孤兒藥”認證，有望在國內外市場同時上市。

　　“種子細胞”意義重大

　　“造血干細胞在醫學領域有重大研究價值。”程濤告訴《中國科學報》，“造血干細胞是各類血細胞的‘種子細胞’，在眾多干細胞中，它最先被發現并被證明臨床效果顯著，是最經典也最有提升空間的一類成體干細胞。”

　　然而，十幾年前程濤剛回國時，我國在造血干細胞研究方面仍是一片空白，“國際上不知道中國哪個團隊在進行這方面研究，連研究人員做移植實驗的小鼠都要從國外買回來”。程濤等人曾申請過一個國家項目，但未得到評審專家認可。評審專家認為看不到造血干細胞的研究前景，沒有充分的資助理由。

　　程濤認為，研究造血干細胞有三方面重要意義：一是造血干細胞和眾多血液病關聯緊密，不管是以白血病為代表的惡性疾病，還是血液生成障礙性疾病，其主要原因都出在干細胞環節。二是造血干細胞也是重要的治療手段，過去60年來，它的臨床效果得到了公認。三是研究造血干細胞會帶來一種干細胞疾病治療的范式效應，有利于人們發現更多暫未被證實但將來可能有效的干細胞治療方法。

　　“造血干細胞研究大有可為，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）要有自己的‘使命擔當’，必須將基礎研究和臨床密切結合,規劃好研究的‘路線圖’。作為國內最大的血液病治療機構，如果不把這個學科抓起來，與我們的單位定位不符。”程濤說，“不管從學科發展還是臨床應用來說，都迫切需要一個研究造血干細胞的團隊或平臺。”

　　2015年，程濤帶領團隊獲得創新群體項目資助。他決定聚焦于造血干細胞的共性問題，以干細胞生物學為主要切入點，圍繞造血干細胞調控和再生機制這一核心科學問題，探究以白血病為重點的血液系統重大疾病的發生、發展規律和分子病理基礎，從中尋找新的分子靶點，開發新的治療技術，實現臨床推廣應用。

　　“科研”+“臨床”特色

　　4年前，一名小患者不幸罹患急性淋巴細胞白血病。這是種較罕見的造血系統惡性疾病，傳統治療方法是對患者睪丸部位實施局部放療或進行睪丸切除。

　　“無論是進行睪丸放療或者手術切除，即使治好白血病，孩子也可能失去生育能力。”該創新群體項目成員之一、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）血液兒科主任竺曉凡說，“這對年少的患者來說是很難接受的。”

　　為最大限度減少對病患的傷害，該院決定采用靜脈輸注方式（類似于打點滴），通過輸注造血干細胞進行治療。和傳統療法相比，干細胞治療雖然對醫生技術要求高些，但只需要靜脈輸注一次，對患者來說更簡單、高效、沒有痛苦。

　　“靜脈輸注的基本原理就是給免疫細胞裝上‘GPS’，讓它能識別并導航到靶點細胞，道理就這么簡單。”程濤說。

　　因為這種病并不常見，目前該院共治愈近20例類似病患，患者從六七歲到十五六歲不等。在過去4年多的隨訪中，他們發現僅需一次治療，在不采取任何其他措施情況下，治愈病例各方面情況都很好。

　　“這等于打開了一扇‘希望之門’。”竺曉凡說，“我們嘗試這種療法后，現在其他地方也開始使用這種療法，用靜脈輸注或局部注射干細胞來進行治療。”

　　“我們這個研究團隊的特色之一是注重‘研究’加‘臨床’。”該創新群體項目成員之一、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）研究員高瀛岱說，“從單細胞分離、鑒定、移植、測序，到造血干細胞的擴增、優化培養基、建立完善的治療體系，程老師從一開始就非常注重基礎研究的臨床應用，注重解決一些共性關鍵技術問題。”

　　近年來，該研究團隊發現了多個造血干細胞遺傳學/表觀學調控新靶點及新機制；揭示了內皮細胞、間充質干細胞以及微環境信號對白血病進程的影響及相互作用；開展了靶向治療及前瞻性臨床研究，研發的CAT-T等技術實現了成果轉化，并獲批IND（研究中的新藥）臨床研究。該創新群體項目執行期間，他們研發出一系列具有體外擴增造血干細胞作用小分子化合物，其中p18小分子抑制劑、白楊素等已開展生物反應器中規模化擴增研究；自主原創的CAR-T技術獲批IND并全面開展臨床研究；CD19-22 CART序貫治療中，通過誘導B急淋白血病的多能干細胞分化免疫治療技術取得重要突破。

　　從“技術化”邁向“藥品化”

　　“我們利用創新群體項目這樣一個平臺，通過幾個團隊的密切合作，建立并完善了一套治療技術體系。這實際上是一種治療范式，不止幾個團隊的實驗室從中受益，也輻射到合作機構、兄弟單位等多個實驗室。”程濤說。

　　高瀛岱介紹說，該創新群體項目完成的干細胞擴增技術，讓國內外近二十年來建立、儲存的臍帶血干細胞庫的充分利用成為可能。

　　“臨床治療上面臨的挑戰之一是造血干細胞數量不足，尤其是臍帶血來源的造血干細胞數量不夠，所以我們要在體外進行擴增，擴大臨床應用范圍。”程濤說，“另一方面，針對移植造血干細胞后的體內微環境，我們也進行了大量的微環調控研究，探索微環境改善方法，提高移植后造血干細胞的再生效率。”

　　研究團隊搭建了基因表達和血細胞類型及功能預測的在線檢索平臺，為全球血細胞深入研究提供了重要的轉錄組參考，也為后續深入研究臨床造血干細胞移植問題奠定了基礎。

　　程濤希望通過系統深入的研究，讓干細胞治療擺脫單純的醫療技術的束縛，將這種個體化的治療技術轉化成“藥品化”的治療范式。

　　“比如，你開一間便利店，方便的只是一小部分人。要讓更多人受益，就要做成連鎖超市、連鎖店。”程濤解釋說，“造血干細胞治療需要進行干細胞分離、鑒定、移植等，這是一項個體化的‘醫療技術’。如果能將造血干細胞治療模式規范化、簡單化，變得和貨架上的藥品一樣，就會讓更多的患者從中受益。”

　　對話

　　《中國科學報》：在造血干細胞研究領域，當前我們處于怎樣的國際地位？

　　程濤：通過十多年的積累，目前我國在造血干細胞研究領域已經處于國際第一方陣。就我們團隊而言，近五年圍繞血液惡性疾病相關的造血干細胞調節及再生機制進行了一系列原創性研究，多項研究在《自然》系列刊物、血液學國際刊物（《血液》和《白血病》）、美國《國家科學院院刊》上發表。我們組織了多次有影響力的國際學術會議，培養了大批相關人才。目前我們有授權ZL12項，其中具有自主知識產權的CAR-T技術成功實現技術轉讓，整體提升了對難治、復發白血病和淋巴瘤的治療策略及病人的生存質量，得到國外同行的高度評價。

　　《中國科學報》：您團隊下一步的重點研究方向是什么？

　　程濤：我們一直圍繞惡性血液疾病相關的造血干細胞調控進行深入研究，揭示造血干細胞調節失控的機制，以期明確遏制造血干細胞惡性轉化和促進正常造血干細胞在病態環境下再生的關鍵環節，從而為惡性血液病的診斷和治療提供新的思路和策略。

　　此外，我們還有個更長遠的目標，就是將造血干細胞治療變成一種“細胞藥”。這個“藥”的概念并不是一般意義上的“藥片”，但可以像“藥”一樣，成為一種治療范式，讓更多的人從“一次制劑”中獲益。