利用酮類物質治療阿爾茨海默病

發布時間：2016-07-11 18:24 原文鏈接：利用酮類物質治療阿爾茨海默病

　　盡管幾十年來努力開發一種預防或治愈阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）--折磨著老年人群的最為常見的癡呆癥---的藥物，但是當前還沒有治療這種破壞性疾病的方法。

　　越來越多的研究提示著這樣的一種特效療法可能已經存在，但不是以藥丸的形式，而只是簡單的飲食變化。而且越來越多的研究報道改善代謝健康的干預性方法能夠緩解癥狀和降低與AD相關聯的腦部病變。

　　一種流行的理論是AD有多種病因，但是它們的共同之處可能涉及代謝功能障礙。確實，較差的代謝健康的標志物，如糖尿病、炎癥和高膽固醇水平是AD的主要風險因素。

　　正與我們的肌肉一樣，大腦需要能量正常運轉。但是不同于肌肉細胞的是，當葡萄糖短缺時，比如在進食期間或者進行低碳水化合物飲食時，大腦中的神經元擁有一種獨特的能力：代謝作為替換能量來源的酮類物質。

　　早在二十世紀二十年代，科學家們已發現促進酮生成（ketogenesis）的高脂肪飲食可控制癲癇癥，而且酮生成仍然是治療這種疾病的最為有效的方法之一。這就提高了酮類物質也對起源自異常神經代謝的其他疾病（如AD）提供神經保護作用的可能性。從那時起，就有研究證實酮類物質事實上確實改變腦部代謝，降低神經病變和緩解行為癥狀。

　　酮類物質緩解AD癥狀

　　在過去的10年里，幾項研究已支持酮生成在認知損傷患者中的臨床治療價值。在2004年的一項研究中，20名AD或輕度認知損傷（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者接受安慰劑或中鏈甘油三酯---一類在椰子油和棕櫚油中發現的飽和脂肪，能夠促進酮類物質產生---治療。接受中鏈甘油三酯治療90分鐘后增加酮類物質水平，而且這些較高的酮類物質水平對應著更好的記憶改善。在這些初步的短期發現5年后，針對152名輕度AD患者的一項更大的更長期的研究開展了。在45天后，相比于接受安慰劑治療的患者而言，接受一種生酮化合物（ketogenic compound）治療的那些患者表現出認知改善。然而，這兩項研究都提示著酮生成給大腦帶來的益處可能依賴于遺傳因素。

　　在前面的那項項研究中，中鏈甘油三酯僅在缺乏ApoE4等位基因---AD的一種遺傳風險因素---的參與者體內發揮改善認知功能的作用。類似地，在后面的那項研究中，在缺乏ApoE4等位基因的那些患者體內認知改善更為強烈和更為持久—可持續90天。

　　一項新的發表在PLoS ONE期刊上的研究證實小鼠對飲食產生的不同反應依賴于它的遺傳因素：高脂肪飲食僅僅降低缺乏ApoE4基因的小鼠大腦中的ApoE水平。

　　這些大有希望的關于生酮化合物的早期發現為飲食干預可能類似地有益于大腦健康提供希望。2012年的一項研究測試了記憶是否能夠僅僅通過選擇一種低碳水化合物飲食而得以改善，而不需要使用在之前的研究中所使用的補充劑。在23名MCI患者當中，相比于那些接受高碳水化合物飲食的患者，在6周內進行低碳水化合物飲食的患者表現出記憶改善。這些記憶改善與酮類物質水平相關聯，但不與消耗的卡路里（能量單位）、胰島素水平或體重相關聯，這就表明增加的酮生成很可能是低碳水化合物飲食導致的認知改善的原因。

　　其他潛在的治療方法在早期AD中表現出類似的短期治療效果，但是當在較為晚期的AD病例的長期治療中都失敗了。

　　盡管酮生成還沒有在正式的臨床試驗中接受過嚴格地測試，但是最近的一項病例研究提供有說服力的證據證實酮類物質可能事實上在臨床病例中也能維持療效。

　　一名63歲的晚期AD男性患者開始吃椰子油和中鏈甘油三酯，其中已知這兩者都能夠提高酮類物質水平。在僅僅2.5個月后，他在一種在國內外廣泛使用的簡易精神狀態測試（Mini Mental State Exam）中的得分從最低的12增加至20（最高為30）。

　　在兩年后，他的認知能力和日常生活功能都得到改善，而且他的核磁共振成像（MRI）結果表明沒有發生進一步的腦萎縮。在這名患者的飲食治療方案中加入一種酮酯補充劑后，他在他的情緒、自我滿足和記憶方面表現出更加進一步的改善。

　　顯著的是，他攜帶ApoE4基因。因此，酮生成似乎對攜帶ApoE4基因的患者而言是高度有益處的，即便早前的研究表明對那些缺乏這種風險因素的患者而言，它是更加有益的。

　　酮類物質如何保護大腦

　　科學家們尋求AD模式動物來更好地理解酮生成如何可能保護人類大腦免受神經退化。在AD模式小鼠中，相比于那些進行標準飲食的小鼠而言，水平增加的有毒性的β-淀粉樣蛋白在接受高脂肪/低碳水化合物飲食的小鼠大腦中下降了。

　　最近的一項研究有助揭示酮類物質的代謝益處、較低的β-淀粉樣蛋白和改善的認知功能之間的關聯。這項研究在AD模式小鼠體內和經過β-淀粉樣蛋白處理的神經元中測試了酮類物質的影響。盡管β-淀粉樣蛋白增加氧化反應，破壞一種線粒體酶復合物的功能，但是酮類物質還是能夠逆轉這些影響，從而證實了它們的神經元代謝益處。

　　再者，酮類物質降低β-淀粉樣蛋白水平，阻斷β-淀粉樣蛋白誘導的細胞膜中的孔形成，這就表明酮類物質能夠抵抗β-淀粉樣蛋白相關聯的神經元損傷。

　　最后，在受到β-淀粉樣蛋白的破壞后，酮類物質恢復了正常的突觸可塑性和記憶力表現。

　　利用酮生成治療疾病

　　如果酮生成被證實能夠有效地治療AD，但是還需進一步的研究來確定合適的給藥方法，這是因為高脂肪飲食、中鏈甘油三酯或酮生成化合物可能在療效上存在差異。進行嚴格飲食或服用補充劑的患者依從性可能也會帶來潛在的挑戰。鑒定出最小有效劑量將有助于為一種治療需要在多大嚴格程度上開展制定指導方針。

　　盡管仍然存在一些問題，對酮生成治療潛力的強有力證據支持為在我們針對AD的戰斗中一種強大的武器可能已經存在而且這種治療試劑可能與一勺椰子油一樣可口---提供希望。