化學所在RNA表觀遺傳修飾的化學調控研究方面取得進展

　　RNA的表觀遺傳修飾是RNA調節基因表達的化學基礎，利用新反應技術和新分子工具對RNA修飾進行精準調控對揭示RNA介導的遺傳信息表達網絡具有重要意義。然而由于RNA本身的不穩定性，使得在活細胞水平進行化學調控變得異常艱難。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物最常見和最豐富的一種修飾，占甲基化修飾的80%以上。m6A修飾廣泛參與調控mRNA的剪接、運輸、穩定性和翻譯效率等，并且與肥胖和腫瘤等多種生理功能異常及疾病相關。發展能夠直接與m6A修飾進行相互作用的小分子化合物，以此實現在細胞水平上特異性識別m6A修飾并且進行選擇性調控，更加精確地描繪RNA的修飾動態過程及其效應，具有十分重要的生物學意義和應用價值。

　　在國家自然科學基金委、科技部和中國科學院的支持下，中科院化學研究所分子識別與功能重點實驗室研究員程靚團隊長期從事該領域的基礎研究，發展了一系列針對重要RNA表觀遺傳修飾的高選擇、高靈敏、時空分辨的化學轉化、熒光標記的原理和方法。他們前期報道了首例在藍光照射下，維生素B2選擇性促進核苷水平的m6A去甲基化研究（Chem. Commun. 2017, 53, 10734），為后續在細胞水平調控m6A奠定了基礎。最近，他們和活體分析化學重點實驗室研究員汪銘課題組合作，首次實現了化學小分子對RNA表觀遺傳修飾的直接干預。研究表明，核黃素單核苷酸（FMN）作為人工去甲基化酶，能夠利用細胞中的氧氣實現核苷、寡核苷酸以及活體細胞水平上的m6A去甲基化。FMN的作用方式是特異性地氧化N6-甲基取代的腺苷，而不是傳統的作為甲基化酶的抑制劑或去甲基化酶的激動劑。即使在甲基化酶過表達的細胞中，FMN依然可以有效地下調m6A的表達水平，表明FMN有望作為新型的靶向m6A修飾的小分子抑制劑進行開發，對治療由m6A過表達引起的生理疾病以及深入研究m6A的生物學功能提供了候選化合物。相關成果發表于《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201900901）。

化學所在RNA表觀遺傳修飾的化學調控研究方面取得進展