北京基因組所等全景解析我國耐多藥結核病

　　近日，中國科學院北京基因組研究所陳非研究組與北京胸科醫院暨國家結核病臨檢實驗室許紹發、黃海榮課題組合作，針對我國首次“全國結核病耐藥性基線調查”采集的4600份樣本所獲取的357株耐多藥 (Multi-drug resistance, MDR) 結核病菌株，進行了大規模基因組測序，結合迄今為止最全面的抗生素藥敏實驗（18種抗結核藥物）和流調數據，揭示了中國耐多藥結核病的流行病學/耐藥特征、特有耐藥基因和SNPs，以及耐多藥結核病菌株在中國種群的擴張歷史。該研究的采集樣本覆蓋全國31個省市自治區70個區縣市，是對我國耐多藥結核病的一次全面解析研究。該成果以Cross-sectional whole-genome sequencing and epidemiological study of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in China 為題在線發表于國際傳染病研究領域期刊Clinical Infectious Diseases。

　　據WHO全球結核病報告，結核病從2014年至今已經連續四年超過艾滋病成為全球第一傳染病殺手，并位列全球十大最致命疾病之一。全球每年新增結核病例超過1000萬例，死亡人數超過100萬。目前耐藥結核仍是結核病難于根治的最主要原因之一，其死亡率極高，治愈率僅為54%，對全球公共衛生構成巨大威脅。

　　本次大規模研究流調數據的統計結果顯示，耐多藥結核病患者中復治比例高于初治，具有明顯的性別、人群和地域特點。通過對18種抗結核藥物在耐多藥菌株中耐藥率的計算，研究人員發現一線抗結核藥物中吡嗪酰胺的耐藥率最低，二線抗結核藥物中貝達喹啉（0.8%）、德拉馬尼（1.4%）和利奈唑胺（2.8%）的耐藥率較低，這三種藥也是目前WHO優先推薦用于耐多藥結核病治療的藥物。

　　對我國7個行政區耐藥流行情況的分析表明，我國耐多藥結核病耐藥形勢十分嚴峻。我國50%以上的耐多藥菌株同時耐5種以上抗結核藥物。通過Fisher精確檢驗7個行政區耐多藥菌株聯合耐藥模式的分析發現，五種一線藥具有高頻的共耐藥模式，其他藥物中除兩種氟喹諾酮類藥物氧氟沙星和莫西沙星外，均呈現低頻的共耐藥模式。

　　科研人員結合耐藥表型與基因型數據，運用三種統計學及一種機器學習方法進一步揭示了耐多藥結核病耐藥表型的遺傳基礎。篩選到42個耐藥相關的SNPs和44個耐藥相關基因，其中31個耐藥相關基因為本次研究首次發現，為耐藥結核的診治提供了新靶標。此外，貝葉斯skyline分析結果表明我國耐多藥結核病種群大小的改變與我國經濟社會環境和國家結核防控體系建設緊密相關。從2000年開始到2006年，我國耐多藥結核病種群數量增長得到了有效控制，并在2006年以后呈明顯下降趨勢，這主要得益于2000年以后我國政府在政策、資金等方面加大了對結核病防控治的支持。

　　該研究為我國耐藥結核的精準診治提供了堅實的數據及理論基礎，并對全球耐藥結核的防控提供了有益的借鑒及參考。研究得到科技部傳染病防治重大專項、中科院重點部署項目等的資金資助。

影響我國耐多藥結核病種群大小的改變因素