華人學者Nature發現血腦屏障的開關

　　就像獨家夜總會中的保鏢一樣，血腦屏障只允許一些選擇性的分子從血液進入到腦液中。讓一些重要的營養物質得以進入，將毒素和病原體阻斷在外。這一屏障還確保了將一些廢物過濾清除出大腦。

　　血腦屏障幫助維持了微妙的大腦環境，使人類大腦得以良好地發育。而現在存在的一個問題是：這一屏障是如此的敏銳，它也不會讓某些藥物得以通過。由于還不夠了解血腦屏障的形成和功能機制，研究人員一直無法誘導打開這一屏障。

　　現在，來自哈佛醫學院的一個研究小組在小鼠中鑒別出了一個叫做Mfsd2a的基因，其可能是限制血腦屏障通透性的原因，并且它所生成的分子Mfsd2a是以一些研究員預期的方式發揮作用。

　　研究的資深作者、哈佛醫學院神經生物學副教授顧成華(Chenghua Gu，音譯)說：“現在，98%的小分子藥物和100%的大分子藥物及抗體都不能通過血腦屏障。不到1%的藥物試圖靶向這一屏障，因為我們不知道靶標是什么，Mfsd2a有可能是其中的一個。”

　　大多數試圖了解及操控血腦屏障的研究工作都將焦點放在緊密連接(tight junction)上，其阻止了幾乎所有的物質擠入屏障細胞之間。顧成華和她的研究小組發現，Mfsd2a似乎影響了不太受到關注的第二種屏障跨越機制：胞吞轉運作用(transcytosis)，在這一過程中一些物質借助囊泡轉運通過屏障細胞。胞吞轉運作用常發生在身體的其他部位，通常在血腦屏障受到抑制。Mfsd2a或許就是其中的一個抑制因子。

　　顧成華說：“這是第一個確定可以抑制胞吞轉運的分子，真是令人感到興奮。它開啟了一種新的方式來思考如何設計出一些策略將藥物傳遞到中樞神經系統。”

　　由于人類也具有Mfsd2a，在人體中阻斷它的活性有可能使得醫生能夠短時間地開啟血腦屏障，選擇性地讓一些藥物進入來治療如腦腫瘤和感染等危及生命的疾病。

　　相反的，由于研究人員已將血腦屏障退化與幾種腦疾病聯系到一起，提高Mfsd2a有可能使得醫生能夠增強血腦屏障，緩解阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側索硬化癥(ALS)和多發性硬化癥一類的疾病。這一研究發現對于依賴于胞吞轉運作用的身體其他區域，例如視網膜和腎臟或許也具有影響。

　　這項研究發布在5月14日的《自然》(Nature)雜志上。

　　回到起點

　　作為發育生物學家，顧成華和同事們認為觀察年輕生物血腦屏障發育，可以揭示出對于其形成和功能極為重要的分子。

　　該研究小組在發育的不同階段將少量的染料導入到胚胎小鼠的血液中，觀察其是否漏過小鼠大腦微血管的血管壁，如果漏過則表明血液屏障尚未形成，若是停留在微血管內，則表明血腦屏障正在起作用。這使得他們能夠確定血腦屏障構建的時間窗。

　　為此，該研究小組設計了一種新的染料注射技術。研究成年生物血腦屏障“泄漏”的研究人員通常是將染料直接注入到血管中，但胚胎微血管太小，太精微。轉而，他們將染料注入到了心臟中。根據顧成華所說，這會導致血壓升高，腦微血管爆裂，難以判斷泄漏是由于血腦屏障不成熟或是操作染料所引起。于是顧成華和她的研究小組利用她們的血管生物學專業知識，鑒別出了可以避開這些假象的替代注射位點：肝臟。

　　研究的第一作者、顧成華實驗室博士后研究人員Ayal Ben-Zvi說：“這使得我們提供了明確的證據，證實在胚胎發育過程中血腦屏障開始起作用。這改變了我們對于大腦發育的理解。”

　　示警模式

　　現在，她們知道了血腦屏障在小鼠體內形成的時間，研究小組對比了來自外周血管和腦血管的內皮細胞，尋找基因表達差異。她們列出了只在皮質內皮細胞中表達的基因名單。從這一名單中，她們在體內驗證了大約十多個基因。

　　由于Mfsd2a的表達模式，研究小組對其產生了興趣。除在腦血管中開啟，Mfsd2a還在胎盤和睪丸中活化，這兩個器官均具有屏障類功能。并且，一些具有血腦屏障的脊椎動物，包括人類都共享這一基因。

　　顧成華和研究小組隨后在缺失Mfsd2a基因的小鼠中完成了一些實驗。她們發現沒有Mfsd2a，血腦屏障會發生泄漏。接下來就是了解其原因。

　　顧成華說：“我們將焦點放在兩個基本特征上：細胞間的緊密連接阻止了水溶性的分子通過，總是發生于外周血管中的胞吞轉運很少存在于皮質血管中。我們發現了令人驚訝的結果，Mfsd2a在不影響緊密連接的情況下調控了胞吞轉運。這非常令人興奮，因為從概念上說，這是比緊密連接更重要的、從前未知的特征。”

　　下一步

　　該研究小組也開始在研究皮質內皮細胞和血腦屏障的另一貢獻者周細胞(pericyte)之間的關系。到目前為止，她們發現周細胞調控了Mfsd2a。接下來，她們希望了解周細胞確切告訴了內皮細胞做什么。

　　顧成華實驗室未來另一項工作是測試其他十幾個潛在作用分子，嘗試拼起在血腦屏障中調控胞吞轉運的整個網絡。

　　研究人員表示，更好地了解胞吞轉運的潛在分子可能有助于研究和治療大腦之外的一些組織，如腸道和腎臟的疾病。

　　能夠打開和關閉血腦屏障還有望使基礎研究受益，使得科學家們能夠調查異常的屏障形成對于腦發育的影響，以及血腦屏障退化和疾病之間的關系。