華人學者PNAS：逆轉致命肝損傷的新藥

　　慢性肝臟損害最終會造成永不愈合的傷口。這種情況稱為纖維化，逐漸用更多的瘢痕組織，取代正常的肝細胞——解毒我們消耗的食物和液體，直到器官不再工作。

　　最近，美國索爾克研究所的科學家們已經確定了一種藥物，可停止肝臟中這種失控的疤痕組織積累。一種稱為JQ1的小分子，可阻止以及逆轉動物中的肝纖維化，并可能幫助全球數百萬受肝纖維化和肝硬化（因酒精中毒和肝炎等疾病引起）影響的人。這些研究結果發表在2015年12月7日的《PNAS》雜志。本文第一作者丁寧博士2002年獲復旦大學生物學學士學位，2008年于美國德克薩斯大學健康科學中心獲分子醫學博士學位。2009年至今在美國索爾克研究所從事博士后研究，師從世界頂尖的內分泌、轉錄調控專家Ronald Evans教授。

　　索爾克研究所基因表達實驗室主任、霍華德休斯醫學研究所的Ronald Evans教授說：“在肝臟中有過多的損害之后，瘢痕組織本身會造成更多的瘢痕組織。我們實際上可以在動物身上逆轉肝纖維化，現在正在探索在人類中的潛在治療應用。”

　　當肝臟受損時，專門儲存維生素A的一小部分肝臟星狀細胞被召喚于傷口部位。這些被激活的星狀細胞會釋放它們的維生素D，前往損傷部位，并形成厚的、纖維狀的瘢痕組織，以隔離并修復損傷。然而，隨著長時間的器官壓力，健康的肝細胞被瘢痕組織所替代，最終導致器官衰竭。

　　本文共同作者、索爾克研究所資深科學家Michael Downes指出：“傳統的、靶定炎癥的治療方法不起作用，因為這些細胞有多種方式繞過藥物。相比之下，我們的策略是在基因組水平上阻止纖維化反應。”

　　對于關鍵基因組途徑的搜索，有了重要發現，研究人員發現了一種調節蛋白，稱為BRD4，是肝纖維化的主要調節因子。

　　有了這個新的見解，索爾克研究小組發現，JQ1可成功抑制BRD4，并阻止肝星狀細胞轉化成纖維生產細胞。這是個好消息，因為JQ1是一種新的藥物，目前在人體臨床試驗中用于各種癌癥的治療。

　　該論文的作者之一、索爾克研究所研究員Ruth Yu表示：“JQ1并不只是對抗傷口的響應，而且也能逆轉小鼠的纖維化反應。”

　　Evans說：“我們的研究結果表明，BRD4是慢性纖維化的一個驅動因子，也是治療肝病的一個很有前途的治療靶標。我們認為，這一發現也可能用來治療其他器官的纖維化，如肺、胰腺和腎臟。”