華南師范大學在國際學術期刊《eLife》發表神經學研究成果

　　生物通報道：近日，來自華南師范大學、美國貝勒醫學院、德克薩斯大學健康科學中心的研究人員，闡明了淀粉樣前體蛋白APP調節海馬體GABA能抑制背后的突觸機制。相關研究結果發表在1月5日的國際學術期刊《eLife》。

　　本文通訊作者是華南師范大學心理學院楊莉教授。楊莉教授1985年本科畢業于新疆師范大學，1991年獲華東師范大學碩士學位，1995年獲華東師范大學博士學位。1996年至1998年任華東師范大學腦功能研究室副教授。1998年至2013年間先后在日本關西醫科大學、南伊利諾大學醫學院藥學系以及貝勒醫學院老年學研究中心做訪問學者、博士后和助理研究員。2010年迄今先后任華南師范大學生科院、心理學院教授。

　　淀粉樣前體蛋白（APP）富集在突觸中，但其突觸功能我們仍知之甚少。該研究小組以前的研究表明，GABA能短期可塑性在App基因敲除（App-/-）動物中是受損的，但是APP應用了什么確切的機制，來調節GABA能突觸傳遞，仍然是未知的。在這項研究中，利用電生理學、生物化學、分子生物學和藥理學分析，研究人員發現，APP可以與KCC2——一個神經元特異性的K+ Cl-協同轉運蛋白，對于Cl-體內平衡和快速的GABA能抑制是必不可少的——之間發生直接的相互作用。APP缺陷可導致總體的和膜的KCC2水平顯著降低，從而導致GABA反轉電位（EGABA）的去極化漂移。

　　海馬體神經元中的突觸前動作電位和抑制性突觸后電流（IPSCs）的同時測量表明，受損的單一IPSC振幅歸因于GABAAR的α1亞基水平的降低。重要的是，恢復KCC2在App-/-小鼠中的正常表達和功能，可恢復EGABA、GABAARα1水平以及GABAAR介導的相位性抑制。研究人員指出，APP起的作用是限制酪氨酸磷酸化和泛素化，從而限制隨后的KCC2降解，從而提供了一種機制，APP通過這一機制影響KCC2豐度。總而言之，這些實驗闡明了一種新的分子通路，APP通過蛋白質-蛋白質與KCC2之間的一種相互作用，介導海馬體中的GABA能抑制。

　　APP modulates KCC2 expression and function in hippocampal GABAergic inhibition

　　Abstract：Amyloid precursor protein (APP) is enriched at the synapse, but its synaptic function is still poorly understood. We previously showed that GABAergic short-term plasticity is impaired in App knock-out (App-/-) animals, but the precise mechanism by which APP regulates GABAergic synaptic transmission has remained elusive. Using electrophysiological, biochemical, moleculobiological, and pharmacological analysis, here we show that APP can physically interact with KCC2, a neuron-specific K+-Cl -cotransporter that is essential for Cl -homeostasis and fast GABAergic inhibition. APP deficiency results in significant reductions in both total and membrane KCC2 levels, leading to a depolarizing shift in the GABA reversal potential (EGABA). Simultaneous measurement of presynaptic action potentials and inhibitory postsynaptic currents (IPSCs) in hippocampal neurons reveals impaired unitary IPSC amplitudes attributable to a reduction in α1 subunit levels of GABAAR. Importantly, restoration of normal KCC2 expression and function in App-/ -mice rescues EGABA, GABAAR α1 levels and GABAAR mediated phasic inhibition. We show that APP functions to limit tyrosine-phosphorylation and ubiquitination and thus subsequent degradation of KCC2, providing a mechanism by which APP influences KCC2 abundance. Together, these experiments elucidate a novel molecular pathway in which APP regulates, via protein-protein interaction with KCC2, GABAAR mediated inhibition in the hippocampus.