南開大學陳弓課題組在多肽大環合成領域獲重要突破

   在國家自然科學基金項目 (項目編號：21672105, 21421062) 等資助下，南開大學元素有機化學國家重點實驗室陳弓課題組開發了一種強力的環狀多肽化合物的化學合成方法，讓“高難度多肽成環”反應實現高效、可控。研究成果以“A General Strategy for Synthesis of Cyclophane-braced Peptide Macrocycles via Palladium-catalysed Intramolecular sp³C?H Arylation”（一個基于鈀催化分子內碳氫鍵芳基化來合成帶有環芳支架環多肽的通用策略）為題，于2018年 4月2日在Nature Chemistry（《自然·化學》）上發表，論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-018-0006-y。

　　近年來，為應對新藥開發中日益重要的生物靶點研究，探索構建“大環骨架”分子結構在藥物化學領域備受關注。與傳統的小分子化合物相比，多肽類化合物在構建體積更大的分子構架上有著獨特的優勢和潛力。既有研究表明，讓鏈狀的多肽成環可以在結構堅固性、細胞跨膜性、代謝穩定性等多個方面顯著提高多肽的成藥性。然而，如何讓這些“大個頭”的多肽分子“定形”為理想的三維結構并具有良好的藥理性質還面臨巨大的挑戰。

　　鏈狀多肽底物能否成環通常很依賴于其氨基酸的組成和最終成環的大小。很多鏈狀多肽十分“倔強”，再怎么“使勁”也無法將其扣成環，要想解決這些問題需要發展非常規的策略。受環肽天然產物生物合成的啟發，陳弓課題組通過金屬催化對鏈狀多肽底物上惰性的烷基碳氫鍵進行選擇性活化，并和帶有碘取代的芳香氨基酸側鏈進行分子內偶聯生成各種環狀產物（圖1）。該合成方法簡潔、高效，底物適用范圍廣，且能夠生成具有獨特“苯環支撐架”結構的三維環肽骨架，為構建體積各異的環肽化合物提供了一條通用的途徑。

　　除大環外，具有超高環張力的小環環肽化合物也能通過上述方法高效制備。單晶結構顯示，一些作為支撐結構的苯環在環張力作用下發生了罕見的彎曲，從原本的平面結構變成了“類船式”結構（圖2）。使用該方法得到的12元環是目前人們能夠制備得到的張力最大的非對稱環撐苯環化合物，這個成環化學為原本非常難以制得的彎曲苯環化合物提供了一個高效、可靠的合成方法。

　　通過與美國Calibr生物醫學研究中心沈衛軍課題組合作，研究團隊成功地從實驗室隨機制備的包含40余種結構的“小型分子庫”中發現了一類對依賴于Myc因子的癌癥細胞具有高活性和高選擇性的先導藥物化合物，進而為下游的藥物開發奠定了基礎。美國的匹茨堡大學的劉鵬教授課題組為該研究做了細致的反應機理計算工作，中國的北京生命科學研究所的齊湘兵課題組為該研究做了相關的藥物細胞跨膜性測試工作。陳弓課題組及其合作伙伴希望通過后續對該成環反應和生物活性篩選進行深度挖掘，發現更多具有良好先導藥物活性的新型環肽化合物，來應對目前具有挑戰性的生物靶點，以推動相關多肽藥物研發。

圖1.基于鈀催化碳氫鍵活化反應的新型多肽成環策略

圖2.被苯環“扣住”的新穎環肽結構