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  • 發布時間:2021-05-15 16:08 原文鏈接: 卡他莫拉菌的藥敏及其耐藥機制

    卡他莫拉菌一直被認為是呼吸道正常寄居菌群,一般不致病。但近年來的研究表明,該菌可導致多種急慢性感染,如兒童慢性鼻竇炎、中耳炎、腦膜炎、心內膜炎和敗血癥,現已躍居為小兒呼吸道感染的第3 位致病菌。本菌可產生β-內酰胺酶,使其對抗生素的耐藥性較強。


    一、國內藥敏研究現狀

    目前,卡他莫拉菌的致病性已引起國內學者們的關注,但NCCLS(國際臨床實驗室標準化委員會) 仍未明確卡他莫拉菌的藥敏結果判斷標準,所以許多文獻所報道的卡他莫拉菌的藥敏結果缺乏一致性,其結果相差較大。高傳化等報道,該菌對青霉素、苯唑青霉素、氨芐青霉素的耐藥率分別為22. 8 %、14.9 %和19. 1 %。而何巧潔等對大連醫學院下呼吸道感染該菌病例的研究結果表明,其對青霉素、苯唑青霉素耐藥率達50 %以上。儲青報道該菌對青霉素的耐藥率為70 % ,對氨芐青霉素耐藥率為29 %。上述結果表明,對卡他莫拉菌感染的治療,青霉素類抗生素已不能作為首選藥物。卡他莫拉菌對第一代頭孢類抗生素如頭孢唑林、頭孢噻吩的耐藥率為20 %左右 ,而對第二代、第三代頭孢類抗生素比較敏感 。對于大環內酯類抗生素普遍敏感,如紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素的耐藥率分別為6 %、2 %、3 % ,但也有報道紅霉素的耐藥率達50 %。磺胺類曾作為治療卡他莫拉菌感染的有效藥物,但目前對復方新諾明的療效有較大分歧,其耐藥率為9 %~70% ,其結果有待進一步證實。卡他莫拉菌對喹諾酮類、氨基糖苷類、四環素和氯霉素高度敏感,但個別地區如北京對四環素的耐藥率達45 %。


    二、國外藥敏研究現狀

    在國外,卡他莫拉菌已成為繼肺炎鏈球菌和嗜血流感桿菌之后的第3 位院外感染的條件致病菌。許多學者致力于卡他莫拉菌的耐藥狀況研究,其結果的判定多用NCCLS 對流感桿菌的判定標準。

    1. 青霉素類:由于卡他莫拉菌產β-內酰胺酶率急劇升高,導致其對青霉素類抗生素普遍耐藥。Daniel 等 1997~1998 年對亞洲和歐洲48 個地區的研究結果表明,卡他莫拉菌對阿莫西林的最低抑菌濃度(MIC90 ) 為8mg/L 。Bandak等對1998~1999年15 個國家卡他莫拉菌抗生素的耐藥分析中得出,其中阿莫西林MIC90 為4mg/L 。Fluit 等 對167 例來源于20 家歐洲醫院的卡他莫拉菌研究表明,青霉素耐藥率為92 %。青霉素類抗生素已不能做為治療卡他莫拉菌感染的一線藥物,對于β-內酰胺酶陽性的菌株,不管藥敏結果是否敏感,均應視為對青霉素、阿莫西林及氨芐西林耐藥。

    2. 頭孢類抗生素:目前,國外報道卡他莫拉菌對第三代頭孢類抗生素普遍敏感,而對第二代頭孢類抗生素均存在不同程度的耐藥。Daniel 等報道頭孢呋辛MIC90為2mg/ L ,頭孢曲松MIC90為0.5~1. 0mg / L 。Bandak等 報道頭孢呋辛與前者相同,頭孢克洛的MIC90 為1mg/ L 。頭孢丙烯MIC90為8mg / L ,氯碳頭孢的MIC90為2mg/ L 。結果表明頭孢丙烯的敏感性很差。在亞洲太平洋地區,Larrson 等 從南印度收集的卡他莫拉菌的藥敏結果表明,其對頭孢噻肟比較敏感。盡管頭孢類抗生素的MIC 呈上升趨勢,但第三代頭孢類抗生素對治療卡他莫拉菌感染目前仍很有效。

    3. 大環內酯類:Daniel 等報道在亞洲和歐洲,阿奇霉素的MIC90為0.06mg / L ,克拉霉素為0. 12mg / L 。在北美,阿齊霉素、克拉霉素和紅霉素的MIC90 分別為0. 12mg/ L 、0.25mg/ L 、0. 25mg/ L ,其耐藥率為0 ,與國內報道相比存在差異。但在西班牙,紅霉素的耐藥率呈上升趨勢 。

    4. 喹諾酮類:卡他莫拉菌對喹諾酮類極度敏感。Daniel等報道左氟沙星對卡他莫拉菌的MIC90 為0.06mg/ L 。Bandak 等報道歐洲、南非、拉丁美洲環丙沙星MIC90 為0.03mg/ L 。另有報道在加拿大,卡他莫拉菌對環丙沙星、左氟沙星的耐藥率均≤1 % 。Nightingale 報道莫氟沙星(BAY1228039) —— 一種新的82甲基2氟喹諾酮類抗生素,對卡他莫拉菌的MIC90為0.25mg/ L 。

    5. 其他抗生素:β-內酰胺酶抑制劑對產β-內酰胺酶的菌株有較強活性。Daniel 等報道在日本、英國、德國、法國和意大利,阿莫西林/ 棒酸對卡他莫拉菌的MIC90 為0. 25mg/L ,在西班牙為0.5mg/ L 。對氨基糖苷類,在西班牙,17 %分離株對鏈霉素耐藥,對卡那霉素、新生霉素也有耐藥株存在。Larrson等對南印度的報道為卡他莫拉菌對氯霉素和四環素都比較敏感,對TMP/ SMZ 15 %表現為敏感性下降,9 %表現為耐藥。在臺灣,8. 8 %和14.4 %的分離株對SMZ及四環素耐藥,其原因有待進一步研究。

    三、卡他莫拉菌的耐藥機制

    卡他莫拉菌對青霉素類抗生素普遍耐藥的原因是β-內酰胺酶中的BRO內酰胺酶的產生所致。自1977 年首次報道β-內酰胺酶陽性菌株后,β-內酰胺酶陽性率急劇上升。最近文獻報道在北美和歐洲,β-內酰胺酶的陽性率高于90 % ,研究中未發現有明顯的地區變化 。在亞洲太平洋地區, β-內酰胺酶的陽性率為68 % 。在臺灣,β-內酰胺酶的陽性率為98. 5 %。BRO內酰胺酶是位于細菌外膜上的一種33kD 的脂蛋白,是由染色體介導的,基因可能位于結合轉座子上。目前發現有三種BRO 內酰胺酶,即BRO-1酶、BRO-2酶和BRO-3酶。耐藥株中約90 %產BRO-1,其余10 %產BRO-2酶,極個別的菌株產BRO-3 酶 。國外也有報道BRO-1 酶和BRO-2酶產生率分別為97. 5 %和2.5 %。與產BRO-2 酶的菌株相比,產BRO-1 酶的菌株具有更高的MIC ,原因在于,BRO-1的高轉錄活性可產生更多的BRO-1酶,而BRO-2酶產酶量的下降是由于卡他莫拉菌β-內酰胺酶基因(bla)增強子區的21bp 缺失所致。有報道對于所有產BRO-2 酶的菌株,阿莫西林的MICs 為1mg/ L ,而大量β-內酰胺酶陽性對阿莫西林MICs 為1mg/L 的菌株中產BRO-1 酶的菌株占88.1 % 。在BRO-1 酶陽性的菌株中也存在許多菌株對阿莫西林敏感,說明產酶與其耐藥性并不完全一致,可能還有其他機制存在。另外,有報道8 %青霉素耐藥菌株的β-內酰胺酶為陰性,其原因可能是由TEM-1β-內酰胺酶所致。

    目前,在國內外均有耐四環素菌株的報道。在臺灣,卡他莫拉菌對四環素的耐藥率為14. 4 % ,在北京為45 % 。有人分析了四株四環素耐藥菌株,結果表明在細菌染色體上攜帶有TetB 基因,該基因不能被轉移 。對同一地區此種菌株的分析結果表明,該種耐藥性的傳播是由同種菌株的擴散造成的。

    卡他莫拉菌對氨基糖苷類耐藥,據報道是由于耐藥菌株可產生氨基糖苷類修飾酶,但對此酶尚需做進一步研究 。

    大量卡他莫拉菌耐藥菌株的出現與廣譜抗生素的廣泛應用有關。Thrane 等對應用抗生素治療0~5 歲兒童中耳炎的研究發現,經抗生素治療組與未接受抗生素組相比,前者培養出的卡他莫拉菌β-內酰胺酶陽性率高于后者,盡管其統計學結果無顯著意義,但表明了這樣一種趨勢,即隨著廣譜抗生素的應用,細菌的β2內酰氨酶陽性率升高。


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