原料藥粒度在制劑開發中的關鍵物料屬性

　　原料藥粒度作為制劑開發中的關鍵物料屬性，不僅影響原料藥的粉體學性質（如流動性），制劑含量均勻度，原料藥及制劑的化學穩定性，還影響著制劑的溶出，進而影響到制劑在人體中的釋放與吸收，最終藥物制劑的生物利用度及藥物療效的發揮。ICH Q6A中所繪制的決策樹為原料藥粒度標準指定提供了方向。

　　粒度與溶出

　　制劑溶出作為固體制劑開發過程中評價制劑質量的一種手段，廣為流傳。開發一條或者多條具有區分力的溶出曲線，已經成為制劑開發過程中必須完成的工作。在制劑開發過程中，研發人員也會很關注對于不同批次原料藥的粒度的控制，特別是難溶性藥物，盡管原料藥的粒度的減小，不能改變原料的溶解度，在一定程度上，通過原料藥的微粉化，可以提高藥物與溶劑的接觸面積，進而提高藥物的溶解速率，最終提高制劑的溶出速率。注：易溶性藥物溶解度不受粒度影響，且難溶性藥物粒度降低至100nm以下，粒度的減少才會影響原料藥的溶解度。

　　原料藥粒度的差異將影響制劑的溶出情況，而不同粒度原料藥所制備的制劑溶出情況也可作為評價所開發溶出方法是否具有區分力的有利憑證。

　　例1：案例中的API為難溶性藥物，使用不同粒度的原料所制備制劑，在目標溶出方法的條件下，進行溶出實驗，溶出結果表明了不同粒度原料所制備的制劑溶出存在差別。一來說明了原料藥粒度對于制劑溶出的影響，在后續的制劑開發中可以通過改變原料的粒度來改善制劑溶出，二來證明了所選取的溶出條件具有識別制劑中關鍵物料屬性對于制劑質量影響。（引用1）

　　例2：鹽酸決奈達隆是由賽諾菲－安萬特公司研發的一種新型的是一種新型的治療房顫的新藥。鹽酸決奈達隆為低溶解性藥物，其原料藥粒徑對鹽酸決奈達隆片的體外溶出影響較大。機械粉碎原料藥得到D90:100.538μm和D90:55.828μm粒徑的原料藥，氣流粉碎得到D90:22.470μm、D90:14.918μm和D90:3.463μm粒徑的原料藥。使用以上各粒度的原料藥進行壓片，溶出。溶出結果表明其原料藥粒徑越大，比表面積越大，溶出速率就越大，從而達到提高制劑溶出度的目的。（引用2）

　　粒度與制劑生產

　　一個良好的制劑產品不僅需要滿足產品安全，性質穩定，治療有效，還需要滿足工藝穩健，制備過程簡單，可以順利在車間完成批量的生產。在制劑的生產過程中，就需要制劑物料具有良好的流動性。物料因受力不平衡而發生流動，而物料所受之力是多方面的，包括物料粒子自身的重力，顆粒間的內聚力以及顆粒與設備表面的摩擦力。同時物料的流動性受影響因素亦是相當之多，包括制備的物料的表面形態（或球或條），粒度大小，物料間的靜電作用力甚至試驗所處的環境中濕度。粒度對于物料流動性的影響尤為明顯，特別是小規格制劑。

　　一般情況下，對于小規格制劑為了滿足制劑的混合均勻性需要對原料進行微粉化，進而減小原料藥的粒度。當然難溶性藥物也會采取微粉原料的手段去提高藥物的溶出。這樣就帶來了問題，原料藥粒度降低，特別是微米級別，粒度降低，粒子的表面能增加，活度增加，或者說體系中的能量增高，就像水往低處流一樣，處于高能的狀態，注定不“安分”，易于聚集成團。

　　理論解釋：粉體比表面積與粒度成反比，粉體粒度越小，則比表面積越大。隨著粉體粒度的減小，粉體之間分子引力、靜電引力作用逐漸增大，降低粉體顆粒的流動性；其次，粉體粒度越小，粒子間越容易吸附、聚集成團，黏結性增大，導致休止角增大，流動性變差；再次，粉體粒度減小，顆粒間容易形成緊密堆積，使得透氣率下降，壓縮率增加，粉體的流動性下降。（引用3）

　　粒度與制劑穩定性

　　據有關數據來看，目前開發的化合物多為多晶型藥物，也就是說化合物多為晶體藥物。晶體藥物通過機械的作用，其晶體結構被研磨，錘擊，晶體結構的規模獲得了縮減，多表現為粒度減小。為保證晶型穩定，一般都是研究化合物制劑過程中的晶型穩定性，如粉碎，研磨，過篩，制粒，干燥，壓片和包衣等工序中，制劑過程中晶型的穩定性。也就是說原料微粉化，僅僅是減小了晶體化合物的粒度，不改變其晶型的基本結構（晶胞）。

　　那么，原料藥晶型不變，粒度降低，其制劑穩定性如何？

　　眾所周知，原輔料相容性性試驗之時，我們一般選擇粒度比較小的原料藥，因為這樣能增加原料藥與輔料間的接觸面積，提高兩者反應速度，增加反應的劇烈程度，同樣也增大兩者不相容的風險。當然這樣更能指導我們處方篩選，找到合適我們的輔料。若是最終處方中，選擇的原料粒度發生顯著變化，也需格外關注粒度變更后其穩定性情況。

　　粒度與制劑含量均勻度

　　含量均勻度系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片(個)含量符合標示量的程度。中國藥典2020版中規定:除另有規定外，片劑、硬膠囊劑、顆粒劑或散劑等，每一個單劑標示量小于25mg或主藥含量小于每一個單劑重量25%者，應檢查含量均勻度。這也就表明了一種趨勢，對于小規格藥物極有很大的風險出現含量均勻度問題，為了更好的通過模型去預測粒度對于制劑含量均勻度的影響，制劑科學家根據研究結果和數據推演得出了含量均勻度-粒度關系圖。一般已知制劑的規格，即固體制劑中原料藥的量，通過對其粒度（D90）以及幾何標準偏差的測定，即能確定99%找到滿足含量均勻度所需要的原料藥粒度。（引用4和5）在小規格制劑的開發過程中，提前關注到粒度對其含量均勻度的影響，找到其一般對應關系，就能很好的排除制劑含量均勻度出現問題時粒度這個影響因素，助力制劑開發的快速推進，

　　小結：在制劑的開發過程中，不僅需要關注粒度對于難溶性藥物溶解度的影響，還需格外注重粒度對于制劑可生產性，制劑穩定性等指標的影響。基于QbD的理論，分析粒度這個關鍵物料屬性對于制劑CQA的影響，進行風險評估。在研發的過程中，不斷積累數據，逐步的建立原料藥粒度控制標準。

　　原料藥的粒度對于制劑開發影響之大，那么我們如何獲得粒度數據，獲得粒度數據之多，如何解讀呢？哈哈，后面繼續！

　　漫漫長天久，求知不可停。

　　求得真知了，可否解溫飽。

　　知了，知了。

　　但愿每個研發人員都能被溫柔以待！