雙特異性納米抗體可有效避免免疫逃逸

　　雙特異性納米抗體是一種能夠同時識別兩種不同抗原或者表位，具有更強的特異性、靶向性和更低的脫靶毒性的靶向治療藥物。

　　近日，天津大學化工學院教授、國家重點研發計劃首席科學家黃鶴團隊在《中國生物工程雜志》上發表了一篇題為《雙特異性納米抗體的研究進展及其應用》的文章，介紹和分析了雙特異性納米抗體在感染類疾病、腫瘤以及免疫系統疾病治療領域的研究成果、熱點以及發展前景。

　　黃鶴表示，雙特異性納米抗體是一種能夠同時識別兩種不同抗原或者表位，具有更強的特異性、靶向性和更低的脫靶毒性的靶向治療藥物。形象地說，雙特異性納米抗體就是“短小精悍卻又三頭六臂的突擊隊”，利用納米抗體易于工程化改造的特點實現細胞橋接或“同時空”阻斷，可以有效避免全長單克隆抗體治療免疫逃逸和抗體耐藥的缺陷。

　　疊加納米和雙特異性抗體雙重優勢

　　被譽為“生物導彈”的全長單克隆抗體的開發和應用徹底改變了人類在腫瘤、自身免疫病、抗病毒等多個治療領域的格局，尤其使惡性腫瘤治療產生了根本性地變革。

　　然而全長單克隆抗體分子量較大，研發成本高、周期長，生產技術復雜等缺點，不僅提高了研發的技術門檻，也延緩了新藥研發。

　　“納米抗體是在傳統抗體的基礎上，運用分子生物學技術結合納米科學的概念，研發出的具有抗原結合能力的最小功能分子。”黃鶴說。

　　納米抗體具有很多傳統抗體無可比擬的優勢。首先制備簡單，容易利用原核及真核表達系統獲得，利于實現工業化；其次，可溶性高，容易穿透組織被吸收，在腫瘤的治療中能夠大大提高其作為藥物的利用率；再者，它結構穩定，條件耐性高，能夠抵抗酸性環境，研究表明在通過小鼠消化道后，它仍能保持原有的生物活性。

　　“這些特性對于運輸保存及給藥極為有利；更為重要的是，相較于全長單克隆抗體，容易通過基因工程手段改造，從而實現多價化及多特異性化。”黃鶴介紹，國內納米抗體藥物近幾年發展迅猛，多個企業涉足該領域。康寧杰瑞是國內該領域的領先者，率先申報了靶向PD-L1的納米抗體KN035,已經獲批進入臨床。

　　與全長單克隆抗體相比，雙特異性抗體可同時識別和結合兩種不同的抗原或者表位，相比全長單克隆抗體，在治療方面表現出更多的優勢。

　　黃鶴介紹，雙特異性抗體的雙靶點信號阻斷，可發揮獨特或重疊的功能，有效防止耐藥；具備更強特異性、靶向性和降低脫靶毒性；可有效降低治療成本，使用劑量降低若干倍，達到優于聯合用藥的治療效果。

　　黃鶴表示，近年來的研究熱點——雙特異性納米抗體疊加了納米抗體和雙特異性抗體的雙重優勢，可以說是身體小本領大。

　　雙特異性納米抗體具有廣闊應用前景

　　目前獲批及在研的雙特異性納米抗體主要集中在抗感染、腫瘤及免疫疾病治療和診斷領域，其中以腫瘤治療和診斷領域研究最為廣泛。

　　“將腫瘤治療與免疫結合的雙特異性納米抗體具有極強的應用潛力。”黃鶴舉例介紹，比如雙特異性T細胞激動劑BiTE，可通過募集免疫細胞殺滅另一個靶點定位的癌細胞；抗體-蛋白雙功能結構能夠在腫瘤微環境中同時結合不同靶標消滅腫瘤等。

　　黃鶴團隊作為國內較早一批開始納米抗體研究的課題組，掌握了系統化的納米抗體研究和開發技術路線，并持續對關鍵步驟進行優化。課題組成功搭建具有自主知識產權的納米抗體體外親和力成熟技術平臺，近期在此基礎之上，課題組又成功構建出基于納米抗體的胞內抗體，實現其在腫瘤細胞內的穩定表達和亞細胞器定位，有效提高胰腺癌對一線化療藥物吉西他濱的敏感性，相關成果發表在中國科技期刊卓越行動計劃入選期刊《癌癥生物學與醫學》。

　　黃鶴表示，雖然目前尚無雙特異性納米抗體的藥物上市，但雙特異性納米抗體的異軍突起，必將成為抗體藥物“武器庫”里的新寵兒。