發否病發病原理尚未完全闡明。病毒進入口腔先在咽部、涎腺的上皮細胞內進行復制，繼而侵入血循環而致病毒血癥，并進一步累及淋巴系統的各組織和臟器。因B細胞表面具EB病毒的受體（CD21），故先受累，急性期時每100個B淋巴細胞就有1個感染病毒，恢復期時這一數字則降至1/100萬。有資料顯示記憶B淋巴細胞尚可長期攜帶病毒，可能與病毒的潛伏感染有關。病毒侵入B細胞后導致其抗原性改變，繼而引起T細胞的強烈反應，后者可直接對抗被EB病毒感染的B細胞。外周血中的異常淋巴細胞主要是T細胞。 CD4 T細胞下降，CD8 T細胞增加。
在感染的控制中，細胞介導免疫可能較體液免疫發揮了更重要的作用。在疾病早期，NK細胞、非特異的細胞毒T細胞（CTL）對控制EB病毒感染的B淋巴細胞增生播撒十分重要；疾病后期，HLA限制的CTL可以特異性的破壞病毒感染的細胞。