合成生物學的投資人，也去縣城挖項目？

“最近投了幾個縣城里的合成生物學項目，”一位投資人告訴動脈網，“還在看，如果沿著這個思路繼續深挖，應該還能看到更多潛力項目。”談及縣城里的合成生物學項目，這位投資人興趣盎然。他關注合成生物學賽道的時間不短，做過很多行業，也看過很多項目，此番竟感覺發現了新大陸。

近年來，隨著越來越多的合成生物學項目完成早期驗證，極低的商業化成功率，幾乎成為創始人和投資者的心病。究其原因，很少有合成生物學初創企業可以有效搞定兩件事，即穩定的大規模生產工藝，和成熟的終端產品應用市場。但合成生物學創業項目，卻終究不可能繞開商業化而只談技術。

縣城里的合成生物學項目，邏輯很簡單。這類項目的內核，通常是一家傳統工業原料生產商，在產生升級之際，選擇引入合成生物學技術來降本增效，被動地完成了合成生物學技術從基因編輯到應用開發的完整鏈條，意外地交出一份合成生物學商業化的高分答卷。

當然，縣城也并非合成生物學投資的世外桃源。“項目不好找，錢也不容易投出去。”前述投資人表示，盡管項目本身頗具潛力，但在關乎選品，關乎擴容的未來戰略層面，縣城里的創始團隊與外部投資人，還比較難達成一致意見。

1、合成生物學走過技術荒漠

在許多關鍵環節中，合成生物學與生物發酵過程有著驚人相似。本質上，兩者都是利用微生物的代謝功能，將糖、淀粉、纖維素、二氧化碳等原料，轉化為目的產品。區別在于，不同于生物發酵只能通過試錯來構建和完善工藝流程，合成生物學可以實現對產物的定量可控。

而這背后，底層邏輯在于合成生物學強調運用基因工程手段，對菌種的改造工藝、合成途徑進行精確調控。在這個過程中，DNA測序、基因編輯、DNA合成等前沿的生物技術，為合成生物學提供了精準調控的關鍵工具。

經過近半個世紀的發展和積累，人們已經具備了在分子級別認知，甚至調控物質世界的相當實力。

首先是DNA測序技術歷經三輪迭代，進入穩定的應用周期。DNA測序是合成生物學的基礎，更是質控的關鍵環節。大規模基因組測序工作，可以提供自然界生物分子層面的信息，基于這些數據，研究人員得以構建生物元件和裝置。此外，通過DNA測序，研究人員可以驗證所制造出來的系統是否符合預期。

自最初的Sanger測序技術問世以來，DNA測序得到了快速發展，已經形成了由一代Sanger測序、二代邊合成邊測序、三代熒光單分子測序和四代納米孔測序構成了測序技術體系，能夠滿足不同應用場景下，對測序讀長、通量、速度、準確率的差異化需求。同時，DNA測序成本更大幅下降。數據顯示，自2001年以來，DNA測序成本已經從近1億美元/基因組下降到0.006美元/基因組。

然后是高效基因編輯出現，并持續優化。基因編輯是將特定功能的基因元件，整合到用于表達最終產品的微環境中的關鍵環節。基因編輯依賴于經過基因工程改造的核酸酶，也稱“分子剪刀”，在基因組中特定位置產生位點特異性雙鏈斷裂（DSB），誘導生物體通過非同源末端連接（NHEJ）或同源重組（HR）來修復DSB，人工主導或干擾這個修復過程，就可以把特定DNA序列進行刪除或者插入外源基因。

過去近30年間，基因編輯技術持續迭代。1996年，*代代基因編輯技術被設計出來，即經基因工程改造的鋅指核酸酶(ZFNs)，開啟人工改造生命體的旅程。2009年，第二代基因編輯技術，即類轉錄激活因子效應物核酸酶(TALENs)誕生。但這兩代技術構建周期長，步驟繁瑣，難以進行高通量基因編輯，極大限制了其推廣應用。到2012年，CRISPR/Cas9基因編輯技術出現。與ZFNs和TALENs技術相比，CRISPR/Cas9的設計要簡單得多，適用于任何分子生物實驗室，并且成本更低。此外，對于相同的靶點，CRISPR/Cas9有相當甚至更好的靶向效率。

最后是DNA合成的大幅度提質增效。目前，工業化DNA合成工藝，通常從化學合成寡核苷酸開始，更長的DNA分子則是以寡核苷酸為原料，通過酶促反應逐步拼接和組裝得到。20世紀80年代，基于亞磷酰胺的DNA合成法被開發出來。寡核苷酸單步合成效率雖然已高達99.5%，但合成長度達到200bp時，產率即降至約35%，難以純化得到目的片段，無法合成kb級長度的寡核苷酸。

隨著微陣列式DNA合成技術的出現，合成所需的反應濃度更低，同時保證了成本和合成的準確度。2021年，每Mb堿基合成的平均費用已由20年前的超過5000美元，下降至0.006美元。未來，隨著第四代酶促合成技術的發展和成熟，DNA合成有望進一步降低成本，實現更大規模化生產。

現階段，國內外已經有多家合成生物學企業基于前述底層技術，構建起強大的菌株定向改造能力，實現了實驗室層面的合成生物“造物”。比如，Ginkgo Bioworks基于合成生物學技術為Moderna公司生產新冠mRNA疫苗所需原材料酶、Genomatica的生物基BDO、1,3-丁二醇、尼龍已成功商業化、Demetrix致力于使用發酵技術生產大麻素，而Amyris則構建了全球*規模的自動化菌株改造平臺。

從某種意義上講，基因工程相關技術的成熟，已經推動合成生物學技術的全球應用跑步進入第二階段。

2、產業化更難？

在新的階段，實現產業化生產成為合成生物學的核心任務。其中，生產規模擴大最為關鍵的環節，難度極大。而克服產業化階段的技術難題，卻并非主流合成生物學創業團隊所長。

如前文所述，合成生物學產品的生產規模放大過程，本質與生物發酵的放大過程一般無二，集中由發酵罐來完成。不過，生產規模擴大，并不是簡單地將發酵罐規格不斷放大。因為隨著規模擴大，發酵水平往往會下降。對于合成生物學而言，實現規模化生產工藝，核心在于突破菌種改造效率，及工藝放大效果兩個大技術瓶頸。如果由具備穩定產能的化工企業來接棒產業化環節，或將為合成生物學的商業化難題提供新思路。

一方面，菌種改造的結果，在一定程度上決定了產品的轉化率、生產速率及產量。合成生物制造的*步，需要根據目標產品的特性，選擇一個性狀優良的菌種，即底盤細胞，作為產品生產的宿主。對于早期的合成生物學企業而言，發現并認知合適的底盤細胞，已然費時費力。在此基礎上，才能對生物體基因組特定目標基因進行改造和修飾，以達到改造微生物代謝途徑的目的。這兩個步驟，考驗著合成生物學企業生物學、基因工程學等多維度的復合能力。

進一步，生產速率的提升，依賴于合成途徑中酶催化的反應效率，這便是生產實踐中的另一個難點。化學品的生物合成途徑，通常由一系列酶催化反應構成。在自然狀態下，各個酶的催化效率難以達到協調的狀態。但在合成生物學的流程中，酶與酶之間的作用達到平衡、協調的狀態，卻很難，通常需要協同多基因調控技術、基因動態調控技術、蛋白骨架技術等多種手段，才能有效優化合成途徑。

另一方面，高效、低成本的分離純化工藝，對產品效果起重要作用，而這也是大多數早起的合成生物學企業的能力短板。

研究開發高效低成本的分離純化技術，是實現產品產業化的重要環節。合成生物制造的分離純化，即從復雜的生物發酵體系中，得到高質量產品，也是決定生物制造大規模產業化實踐的關鍵性步驟和重要技術瓶頸。不同于傳統化學分離，生物產品分離過程需要保證產品的生物活性，常需要低溫、合適的pH 和一定的耐受壓力，因此對分離純化技術存在較高的要求。此外，數據顯示，后端的產品分離、提純工藝成本高昂，在總成本中占比超6成。對于一些高附加值產品，這個環節的成本甚至達到9成。

現階段，盡管從全球投融資數據看，一級市場上的早期資金更傾向于流向具備聚焦特定產品開發的合成生物學企業，真正具備完善產業化能力的合成生物學創新企業卻非常少。

從某種意義上講，在從菌株構建到規模化生產的漫長、復雜研發周期中，如果前半程的初始化考驗借助技術創新來突破未知，后半程的商業化則需要產品能力的長期積累。這便讓那些具備強大的產品和渠道能力的傳統化工企業，登上了合成生物學的歷史舞臺。

3、傳統產業的升級需求

現階段，在成本、產能、環保等多重壓力之下，越來越多的傳統產業主動擁抱合成生物學。研究表明，合成生物學已經在化工、醫藥、食品、農業等領域中廣泛應用。其中，合成生物學在化工領域的應用最為成熟。

根據麥肯錫預測，未來10-20年，合成生物學預計將每年對化學品、能源等領域的1600- 2700億美元市場產生直接經濟影響。在國內，合成生物學的影響力則可能更甚。傳統產業方面，我國作為發酵大國，發酵規模已占全球發酵規模的60-70%，在相關的人才、技術、基礎設施等方面積累了豐富的資源，也對合成生物學這類更前沿的生產方式提出了更大需求。

在傳統產業中，天然產物結構復雜，如果僅利用化學方法來合成，途徑繁瑣、得率低、能耗高、污染重。借助合成生物學，構建合理的合成途徑及菌種，無疑提供了實現環境友好的規模化生產新思路。具體而言，引入合成生物學，能夠極大降低產品生產的能耗，提高產品品質，并為多元的產品開發提供更靈活的技術平臺。

首先，利用合成生物學來優化制造路線，將比傳統石化路線的反應過程更溫和、更節能低碳。與化學合成方法不同，這種方式利用天然原材料，在以細菌為主的微生物體內完成物質轉化，過程條件相對溫和。數據顯示，與傳統合成路線相比，合成生物學制造產品，平均節能減排 30％~50％，未來潛力有望達到 50％~70％，同時減少環境影響20%~60%。如此高效的節能表現，無疑將極大推動工業基礎原材料的化石原料路線替代、高能耗高物耗高排放工藝路線替代以及傳統產業升級。這也將推動合成生物學技術在更多元的產品場景下落地。

此外，部分基于合成生物學制造的產品具備顯著的成本優勢。比如，1,3-丙二醇的合成生物制造與石油路線相比，原料成本下降37%；巴斯夫公司開發的維生素B2，生物轉化過程比化學過程成本降低50%；丁二酸的生物法制備路線生產成本比傳統石化路線降低 20%。此外，華恒生物公司的厭氧發酵法生產L-丙氨酸工藝，其產品生產成本和酶法相比可以大幅降低 50%。

其次，一些合成生物學制造具備技術的先進性，在產品品質方面更具優勢。實踐表明，飼料、食品添加劑等領域需求旺盛的煙酰胺，采用化學-酶法新工藝后，可實現100%的原子經濟性，克服了化學催化路線中，煙酸到煙酰胺的胺化反應有4%煙酸殘留而需要重結晶分離的問題，技術優勢顯著。此外，西格列汀采用生物合成方法實現的產品總得率和生產效率均顯著高于化學合成方法。

第三，合成生物學制造所具備的平臺效應，可以實現一個菌種生產多項產品。此前，利用合成生物學手段改造大腸桿菌，可以由葡萄糖合成正纈氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸等多種氨基酸。同時，在氨基酸的合成路徑中，通過酮酸脫羧酶和醇脫氫酶又可以合成一系列高級醇，包括異丁醇、1-丁醇、2-甲基-1-丁醇， 3-甲基-1-丁醇以及苯乙醇等。

由此可見，合成生物學與傳統化工業的融合發展，即前者助力后者轉型升級，而后者幫助前者補齊商業化的關鍵環節，正在成為新的趨勢。在成熟技術體系的支撐，和巨大未滿足需求的拉動之下，合成生物學或將催生更多的縣城明星項目。