膠質瘤是中樞神經系統（central nervous system，CNS）最常見的惡性腫瘤，約占原發性腦腫瘤的30%～40%，其中絕大多數為膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）。世界衛生組織（World Heath Organization，WHO）按照病理分級將膠質瘤分為低級別腫瘤（I級～II級）和高級別膠質瘤（III～IV級）。GBM進展速度快、惡性度高，患者確診后平均生存期僅有14～16個月。即便采用復合治療方案（手術切除并輔以放、化療），療效仍不佳且極易復發，嚴重威脅患者生命健康。現今臨床治療面臨首要問題是GBM的高度侵襲性，腫瘤細胞迅速擴散至鄰近腦實質的能力極大地提高了手術全切的難度。
近年來，隨著膠質瘤微環境生物分子學研究的不斷深入，對膠質瘤發生、復發、惡性進展的相關細胞及分子改變有了一定的了解，在此基礎上，針對膠質瘤中不同信號通路，設計了多種治療靶點及策略，然而臨床實踐中并未取得滿意療效。近期相關研究發現周細胞在膠質瘤發生發展中起著至關重要的作用，故本文對周細胞作為膠質瘤潛在治療靶點的發現及面臨的問題做一系統綜述。
1.周細胞在正常器官組織功能
周細胞的起源最早可追溯到1873年，由Charles Rouget發現，并稱為“Rouget細胞”，之后在1923年由Zimmermann重新命名為周細胞。此類細胞廣泛分布在人體的毛細血管，與內皮細胞共同擁有一個基膜（basement membrane，BM），在顯微鏡下成熟的周細胞呈瘦長，核圓，多分枝結構，并圍繞著內皮細胞，通過物理接觸與旁分泌與之進行細胞通訊。
目前已知成熟的周細胞表達多種標記物，包括Desmin，PDGFR-β（platelet-derived growth factor receptor β），αSMA（α-smooth muscleactin），CD146和NG2（nerve/glial antigen 2 proteoglycan）。這些標記物不僅表達于周細胞，并且在周細胞分化及成熟的不同階段其表達程度也存在差異。周細胞具有促進血管生成及維持血管和血腦屏障的功能，在維持血管功能方面，周細胞通過細胞間的緊密連接和旁分泌維持血管的穩定性及正常的透過功能。并且在血管生成過程中，未成熟內皮細胞分泌的信號誘導周細胞向新生血管遷移，被激活的周細胞覆蓋于血管壁周圍協助血管形成和重塑。
在穩定血腦屏障方面，周細胞通過調節腦部血流及清除細胞毒性產物來維持血腦屏障正常功能。相對于外周器官，中樞神經系統內周細胞的數量及腦血管的覆蓋率明顯增加。一項動物實驗發現，在周細胞缺失老鼠模型中，周細胞血管覆蓋率明顯下降，血腦屏障的通透性明顯增加，同時血腦屏障特異性基因angiopoietin-2（Ang2），PDGFR-β，及PDGF-B的表達呈明顯上調。故周細胞在維持血管及血腦屏障的正常功能方面具有重要作用。
2.周細胞在病理組織中的功能
周細胞在缺血缺氧、免疫反應、膠質瘤血管生成等過程中均發揮重要功能。比如發生缺血性卒中時，體內會產生一系列連鎖反應引起代償性血供不足，其中就包括周細胞表達增加以及向小神經膠質細胞轉化。在免疫反應方面，周細胞可以表達TLR（toll樣受體）、細胞粘附分子、細胞間粘附分子等引起下游效應，并且周細胞可以充當抗原提呈細胞參與免疫反應。另有研究發現，周細胞不僅分泌過量的跨膜受體、CD248等信號分子可以促進膠質瘤的血管生成，還通過PDGFRβ信號通路，誘導內皮細胞分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）協同促進腫瘤的血管生成；此外，高級別的膠質瘤組織中內皮細胞分泌的VEGF比正常腦組織或低級別的膠質瘤更多。
3.周細胞的起源
在體外實驗中已證實周細胞具有神經干細胞或前體細胞潛能，然而其起源目前仍未明確。近年來相關研究發現成熟的周細胞可能來源于間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs），骨髓來源的周細胞前體細胞，膠質瘤干細胞（Gliorna stem cells，GSCs）及內生的成熟周細胞等。周細胞和MSCs都具有多重分化潛能，研究證實體外培養的周細胞能夠和MSCs一樣分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞。此外，周細胞能表達部分MSCs表面標記物，如CD44、CD73、CD90及CD105；同樣，MSCs也能夠表達周細胞的表面標記物如PDGFR-β，NG2和Sca-1。
此外，有研究表明骨髓間充質干細胞能否分化為成熟周細胞取決于腫瘤的微環境。該結果發現在所有骨髓源性細胞中，有2%的細胞為PDGFR-β+，ScaI+的周細胞前體細胞，并且這類細胞能夠浸潤至膠質瘤小鼠模型腦內。然而這些骨髓源性細胞在顱內腫瘤組織內并不能分化為成熟的周細胞。
近期，Ricci-Vitiani等進行的一項研究表明GSCs可能分化成血管樣細胞以形成新的腫瘤脈管系統。同時Cheng等研究發現位于血管周圍微環境中的周細胞絕大多數來源于GSCs干細胞。在近期我們正開展的一項研究中，采用了nestin-cre-ERT2-RFP轉基因膠質瘤小鼠模型的腦內發現的一類nestin-RFP陽性但不表達任何周細胞標記物的細胞，然而隨著腫瘤生長這些nestin陽性細胞逐漸地分化為成熟的周細胞并表達周細胞的表面標記物（Desmin，CD146，PDGFR-β和NG2）。我們將這種未被認識的細胞命名為周細胞前體樣細胞（pericyte progenitor like cells，PPCs）。在體內試驗中我們還發現PPCs僅在膠質瘤組織中不斷地分化，在腫瘤組周邊及對側正常腦組織中并不表達。因此，我們推測鼠腦內的PPCs是成熟周細胞的一個重要來源。
4.周細胞對膠質瘤的促進作用
有研究采用iDTA（inducible loxP-conditional diphtheria toxin A）轉基因小鼠來定向殺死這些PPCs，結果表明在去除50%PPCs后，荷瘤小鼠的腫瘤體積縮小了46%，血管生成下降了50%，并且周細胞計數也明顯下降。我們的實驗表明PPCs在促進膠質瘤血管生成中起到至關重要的作用，可以將其作為治療膠質瘤的潛在治療靶點。另外，尚有研究發現膠質瘤起始細胞（Glioma-initiating cells，GICs）和周細胞都會表達一種稱為HMGA2的轉錄因子，該轉錄因子具有致瘤性及維持腫瘤細胞自我更新的特性，因此HMGA2也可作為臨床治療膠質瘤的潛在靶點。
5.周細胞靶向治療研究進展
周細胞能夠維持腫瘤血管的正常功能，從而阻止腫瘤組織壞死，同時提高腫瘤組織的血供和氧含量。近期，越來越多的學者開始關注周細胞靶向治療的可能性。先前的研究探討了多種周細胞靶向療法治療膠質瘤的效果，包括周細胞高表達生物標記物的靶向療法，信號轉導通路的抑制劑，PDGFR-β阻斷劑，以及PDGF-B-PDGFR-β相結合的寡核苷酸適配子。研究證實在膠質瘤小鼠模型中應用PDGFR-β抗體能夠降低周細胞覆蓋率、血管的穩定性，并縮小腫瘤體積。然而，周細胞低覆蓋率及血管穩定性下降也會導致腫瘤組織缺血、缺氧、壞死，并促進腫瘤細胞轉移。
Sinha等的研究指出周細胞覆蓋率與卵巢癌患者的預后和死亡率密切相關。同時，兩項近期完成的臨床研究也表明，周細胞覆蓋率越低，膠質瘤患者的預后越差。考慮到周細胞和內皮細胞聯合靶向治療能更有效地治療膠質瘤，近期兩項二期臨床試驗評估了胞內絡氨酸激酶受體抑制劑尼達尼布（nintedanib，能夠抑制PDGFR-α/β，FGFR1/3，及VEGFR1－3）治療復發高級別膠質瘤的療效。然而，這兩項臨床試驗均顯示尼達尼布并沒有顯著提高患者的預后。
6.其他靶向治療研究進展
膠質瘤是一種富含血管的腫瘤，腫瘤組織內過度表達VEGF，促進了腫瘤血管生成和腫瘤細胞的分化和侵襲。在過去的二十年中，內皮細胞被認為是膠質瘤靶向治療的靶點，例如抗腫瘤血管生成藥物。貝伐單抗作為人類VEGF的單克隆抗體已被美國食品藥監局審批通過作為治療復發膠質瘤的二線治療藥物。近年來多項評價貝伐單抗治療膠質瘤的隨機對照試驗相繼展開。近期實施了一項Meta分析，評價了貝伐單抗治療新發高級別膠質瘤的安全性及有效性。研究結果發現貝伐單抗并沒有提高膠質瘤患者的中期生存期，只是略微延長了患者的中期無進展生存期。更重要的是，長期應用貝伐單抗后，膠質瘤患者的藥物相關并發癥和死亡率明顯上升。
有研究證實長期應用貝伐單抗治療膠質瘤會導致耐藥。盡管抗-VEGF治療方案能夠抑制VEGF-VEGFR間信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖分化，然而治療也減少了腦組織的血氧含量，上調了HIF-10，從而重新激活了VEGF通路。血小板生長因子（platelet growth factor，PGF）是VEGF的類似物，同樣能夠促進內皮細胞增殖和遷移。在VEGF通路被抑制后，內皮細胞能夠上調PGF的表達從而維持腫瘤血管的生成，降低抗血管藥物對膠質瘤的治療效果。有學者指出，當周細胞與內皮細胞之間的通訊被阻斷，膠質瘤的生長就會受到抑制，而且抑制膠質瘤細胞與周細胞之間的通訊也會阻礙腫瘤的生長。類黃酮和木犀草素就是此類細胞間的通訊阻滯劑，但尚缺乏大規模的臨床試驗研究加以佐證。
7.目前不足及未來發展方向
綜上所述，將周細胞作為膠質瘤潛在治療靶點有完善的理論依據，并且抗周細胞藥物結合目前標準治療方案可以改善膠質瘤患者的預后和無進展生存期。然而周細胞具體通過什么信號通路促進膠質瘤細胞的增殖和侵襲仍未明確，有待進一步研究。闡明周細胞在新生血管形成中的重要作用也有望為我們提供一種新的膠質瘤潛在治療靶點。
