四環素類抗生素通常由生物合成和半合成方法制備。生物合成法是在酶的催化下，經過發酵、提煉工藝制成，對簡單四環素類藥物的大規模發酵生產仍然具有成本優勢，但對復雜四環素類衍生物進行結構修飾難度很大。半合成法是以生物合成抗生素為原料，進行化學反應，對菲烷結構上的官能團進行改造，從而得到新的四環素類衍生物。雖簡單易行，過去五十多年對四環素的改造多用此法。由于結構變化受限，極大地限制了對四環素類改造的發展空間。
在用傳統方法對四環素進行改造的同時，有一些化學家致力并最終完成了四環素類抗生素的全合成。 然而，冗長的全合成路線、繁復的化學反應和艱難的色譜純化過程使得這些全合成方法難以得到工業應用。直到2005年，有科研人員發現了一條全新高效的全合成路線（見圖2），即首先分別合成 AB環烯酮和有負離子的D環，然后通過特定的縮合反應，合成了含ABCD環的四環素類衍生物。這條全合成路線比以往的更簡單實用，反應過程大大縮短，通過此路線現已合成了3000多個四環素衍生物，其中多數衍生物用以往的改造方法是不可能實現的。