國人已等待十年，宮頸癌疫苗不容錯過

　　“前段時間帶小女兒去打疫苗，大夫說孩子打疫苗后要注意多休息，多喝水”，在一個媽媽群，群友們已經開始交流注射宮頸癌疫苗的經驗，“孩子放假了，沒那么多作業，比較輕松，然后在帶孩子去打疫苗，這樣有助于更好的吸收”。

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　　自2017年11月9日，二價宮頸癌疫苗上市三個多月后進入北京。北京首批宮頸癌疫苗供貨一萬余支，同仁醫院剛剛到貨的50劑疫苗，在開針首日已有10人預約。緊隨其后，11月13日，一款四價宮頸癌疫苗在重慶開啟國內首針。

　　而網上也出現反對接種宮頸癌疫苗的聲音，事實上，北大人民醫院婦產科主任魏麗惠告訴《財經》記者，二價與四價宮頸癌疫苗都對中國女性有較好的效果。

　　11月，一個中國團隊研制的九價宮頸癌疫苗的臨床實驗，在國家食藥監總局（CFDA）申請獲批。國產二價疫苗也已提交上市審批申請。

　　宮頸癌疫苗在中國上市比國外晚了整整十年。這一疫苗已在全球160多個國家和地區上市了，包括中國香港。在這漫長的空白期中，中國宮頸癌發病率有上升趨勢，且患者趨于年輕化，宮頸癌發病率居女性惡性腫瘤第二位。

　　北京協和醫學院腫瘤研究所的王少明博士在《疫苗》（Vaccine）發表的論文顯示，若未來我國HPV疫苗項目的接種對象為9歲－15歲女性，2006年至2012年7年HPV疫苗的免疫接種延遲，可能造成5900萬女性錯失接種良機。

　　2012年，中國宮頸癌患病數為9.8萬人次，至2013年升至10.7萬。

　　宮頸癌疫苗閘門放開之后，新的市場之爭正在醞釀。

　　二價到九價的距離

　　宮頸癌是世界上唯一可被破解的癌癥，也是目前唯一一個世界衛生組織（WHO）建議在全世界范圍內開展篩查的惡性腫瘤，99.7％的宮頸癌都源于HPV（人乳頭瘤病毒）感染。

　　目前全球范圍內除二價希瑞適（Cervarix）、四價佳達修（Gardasil）之外，還有九價佳達修。

　　隨著二價、四價疫苗獲批進入中國市場，尚不可及的九價疫苗成為更加受關注的選項。

　　顧名思義，不同價型的疫苗針對相應數量的HPV亞型病毒。

　　目前，已經鑒定出的HPV約有170余種亞型。根據其致病危害性，可分為高危型和低危型。基于WHO的全球數據，HPV16和HPV18為最普遍的宮頸癌高危基因型，會導致女性宮頸癌、陰道癌、外陰癌及男性陰莖癌等。70％的宮頸癌和宮頸癌癌前病變與HPV16、HPV18型病毒有關。

　　“在中國的臨床數據顯示，84％的宮頸癌是由HPV16、HPV18引起的。”北京大學人民醫院婦產科主任魏麗惠向《財經》記者介紹。

　　二價希瑞適正是針對這兩種亞型病毒，四價佳達修在此基礎之上增加的HPV6和HPV11，屬于低危型病毒，對應的主要病癥是生殖器疣。

　　而在2014年推出并獲得FDA批準上市的九價佳達修疫苗，是在原先四價的基礎上新增HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58五種亞型病毒。其于2015年獲歐盟批準，將對宮頸癌的預防率提升到90％。

　　不過，低價疫苗對中國患者保護效力的數據受到質疑。

　　根據國內多個機構開展的篩查和檢測，中國與其他國家的情況存在明顯差異。

　　中山大學藥學院新藥研發中心常務副主任秦衛華曾撰文指出，除個別區域，HPV16仍是大多數國家或地區的主要亞型。其他13種最普通的高危HPV亞型（包括18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66以及68）在不同國家有不同分布，甚至在同一個國家的不同區域也分布不同。

　　四川大學華西醫院試驗醫學科對2016年1月至9月在華西醫院體檢健康中心體檢的8944例健康女性研究，發現在單一和多重感染中，4種最普遍的基因型依次均為HPV52、53、16和58，這非現有的二價（HPV16、HPV18）和四價疫苗所能涵蓋。

　　對此，廈門大學公共衛生學院副院長張軍告訴《財經》記者，不同研究的采樣對象不一樣，有些是健康人，有些是已經發生病變的人，“疫苗的最終目的是預防宮頸癌，HPV16、HPV18型病毒的致癌性強，在越高級別病變中占有的比例越高”。

　　魏麗惠所參與的宮頸癌疫苗臨床試驗數據顯示，隨訪15個月，二價希瑞適防止HPV病毒感染率為94.2％；隨訪57個月，對于宮頸檢查指標達CN1＋以上的感染預防達到93.2％，高級別CN2的預防達到87.3％。“這已經很不錯了。”魏麗惠說。

　　佳達修隨訪12個月顯示，防止HPV感染率為91％；隨訪78個月，不管是CN1或CN2以上的病變，全部是100％。

　　這表明，“病變全部發生在安慰劑組，疫苗組沒有發生一例感染。”魏麗惠對《財經》記者說，從目前的臨床數據來看，二價和四價對中國女性都有比較好的效果。

　　搶灘中國市場

　　更大保護范圍的九價疫苗上市后，迅速占領了中國以外的全球市場。根據公開的財報數據，2016年葛蘭素史克（GSK）的希瑞適全球營收約1.07億美元。與此同時，默沙東的佳達修在全球攬入21.73億美元。

　　美國疾病控制預防中心（CDC）宣布，自2016年4月起，只采購九價HPV疫苗，它只需注射兩劑，簡單的免疫程序有助于提升接種率。2016年底前，二價及四價HPV疫苗將不再供應美國市場。2016年10月，由于美國市場對希瑞適的需求較低，GSK決定將其從美國市場退出。

　　兩家公司的國際化征程其實早已瞄向中國。GSK和默沙東分別于2008年底、2009年開始在中國招募臨床試驗志愿者。

　　長城證券報告顯示，HPV疫苗的接種年齡為9歲－25歲，2016年中國女性9歲－25歲人口約1.2億人，希瑞適在四川的中標價為580元/支，每人打3支，若HPV疫苗滲透率達1％，國內HPV疫苗的理論市場空間超過20億元，前景十分廣闊。

　　2016年7月，二價希瑞適獲得CFDA的上市許可；一年后，2017年5月，四價佳達修也拿到中國市場的準入證。

　　然而，這一時間差在上市這一環節被縮短。在7月31日，希瑞適正式供應后，僅3個月，四價佳達修就登陸重慶。

　　目前，GSK與默沙東在中國的競爭沒有針鋒相對。

　　希瑞適在中國獲批的適用年齡為9歲－25歲，四價佳達修在中國獲批的年齡為20歲－45歲。魏麗惠介紹，這主要是由于前期的臨床試驗都只測試了相應的年齡段。

　　中國《藥品注冊管理法》規定，進口藥企在中國申請新藥注冊，應當進行符合技術要求的中國本土人群的III期臨床試驗，即再做一次專屬于中國人的III期臨床試驗， 要求招募一定數量的健康受試者；證明疫苗可以預防感染、疾病；評估保護效力、安全性等。

　　不過，這一格局或許不會一直持續下去。

　　四價佳達修在美國最初的適用年齡也為9歲－26歲，后在香港等地將年齡擴展到45歲。“希瑞適在歐盟及香港獲批的適用年齡均為9歲以上的女性。”一位GSK的相關負責人表示，將會和中國藥監機構密切溝通，探討如何基于國外現行適應年齡及適應癥來進一步更新說明書。

　　除了在適用對象的競爭之外，九價疫苗何時進入中國市場對現有市場格局或許會有不小的影響。

　　默沙東公司全球副總裁李正卿此前對媒體表示，九價疫苗引入中國已經被納入公司計劃，但現在尚未進入到臨床試驗和報批階段。

　　疫苗具有特殊性，需要復雜的注冊審批過程。“根據免疫學原理，九價疫苗可以根據四價疫苗的使用情況橋接進入，不必完全重新審批一次。”魏麗惠分析，不過，按照國際慣例至少要在四價疫苗使用兩三年之后才會考慮橋接。

　　國產疫苗或有價格優勢

　　國內HPV疫苗的研發已然成為一大熱點。

　　僅從審批進度來看，國產九價疫苗已經領先于默沙東。廈門大學公共衛生學院教授張軍告訴《財經》記者，國產二價疫苗11月底已經提交上市審批申請。

　　11月13日，國家食藥監總局（CFDA）官網公布，廈門大學、廈門萬泰滄海生物技術有限公司和北京萬泰生物藥業股份有限公司共同研制的九價宮頸癌疫苗的臨床實驗申請通過審批，成為中國首個通過臨床實驗申請的九價疫苗。

　　影響國產疫苗上市時間的一道重要關卡是臨床試驗終點指標的選擇。

　　目前，九價疫苗具體的臨床批件還沒有下來，尚不明確要求什么樣的臨床試驗終點。“我們肯定希望將預防病毒的持續感染作為疫苗有效性的終點指標。”一名接近廈門萬泰滄海的行業人士告訴《財經》記者。

　　宮頸癌發生需要長時間持續性的高危HPV感染，期間宮頸組織會有一個內瘤樣病變（CIN）的過程，這個CIN分為3期，最終結果才是宮頸癌。歐洲藥監局和WHO選擇的是“抑制HPV持續感染”為臨床試驗終點。而CFDA采用宮頸上皮癌前病變（CIN）2級及以上作為臨床試驗終點指標，一般來說，從HPV感染到宮頸癌發生，平均需要8年-10年的時間。

　　在CFDA對《十二屆全國人大四次會議第3403號建議的答復（關于加快HPV疫苗內地上市進程的建議）》中闡述了堅持該立場的原因：HPV疫苗是首次申請在我國上市的新疫苗，由于HPV病毒感染的DNA檢測和疫苗免疫原性檢測的復雜性和缺乏國際公認的標準，故采用與疫苗原產國一致的標準對HPV疫苗進行審核。

　　而WHO相關負責人對《財經》記者分析，從HPV感染到癌前病變需要很長時間，導致臨床試驗耗時長，因此，WHO鼓勵監管機構采用較早的臨床試驗終點——抑制HPV持續感染。

　　早在2011年，中國國務院常務會議通過的《疫苗供應體系建設規劃》，將宮頸癌疫苗列為鼓勵重點研發的六大類疫苗之一。6年后，已申報至CFDA藥品審評中心的HPV疫苗企業有10家。

　　已申報的HPV疫苗，研發型別包括二價、三價、四價、六價、九價，相同價數疫苗的型別也不盡相同，且不同申請人所采用的表達體系、目的基因、純化工藝、佐劑類型等方面均存在差異。據2016年9月CFDA消息，5家國內企業已經在進行疫苗的臨床試驗。

　　相比國外已上市疫苗，中國HPV疫苗研發更加多樣化。

　　美國的佳達修采用的釀酒酵母表達系統、英國的希瑞適采用的昆蟲細胞表達系統，而廈門萬泰的疫苗是以大腸桿菌為表達系統、直接針對高危的HPV16/18型病毒的兩價疫苗。張軍稱，“相對來說成本更低。”

　　宮頸癌疫苗是二類疫苗，目前仍未被列入免疫計劃，這意味著患者需要自費接種。希瑞適在四川的中標價為580元/支，完成3次接種需要1740元。四價佳達修價格為952元/支，共需2856元。

　　“國產宮頸癌疫苗上市之后，在價格方面會有一定的優勢。”張軍介紹。

　　目前，全球有58個國家將宮頸癌疫苗接種納入國家補貼，也有相當多的國家將它納入青少年免疫計劃。而HPV疫苗在日本曾經由政府推薦接種過，但由于接到嚴重的副作用報告而被取消推薦改為自愿接種。

　　“除了價格，宮頸癌疫苗是否列入中國的免疫計劃還有很多具體問題要考量，比如父母是否接受、疫苗安全性問題等。”魏麗惠對《財經》記者說。