國內外生物芯片技術的現狀與未來發展趨勢

　　生物芯片是一類快速、高效、高通量的生物分析器件或集成化分析系統，包括微陣列芯片、微流控芯片、芯片實驗室以及相關的儀器和設備。它集合計算機、微電子、微機械、生物化學、分子生物學和生物信息學等技術，在一個微小的芯片表面或芯片內部的微流體系統研究生物大分子之間或者生物大分子與其他化學小分子之間的反應。

　　生物芯片能整合樣品制備、分子識別和反應、信號檢測和信號放大等獨立的分析過程，使之連續化、平行化、集成化和微型化。生物芯片被認為是當今十分重要且具有戰略意義的前沿高新技術。它們不僅在功能基因組學、蛋白質組學、代謝組學和毒理組學等領域研究中發揮了重要的作用，而且在疾病診斷和治療、新藥研究和開發、農業、環境、食品安全、國防等領域中已經顯示出了非常廣闊的應用前景和巨大的商業市場。截至目前，共有13000多篇生物芯片相關論文發表，其中1000多篇發表在Cell、Nature、Science等國際頂級學術刊物上。經過了十多年的發展，生物芯片技術日趨成熟。其中技術較為成熟的微陣列芯片已經大量進入實用。

　　微流體芯片等技術正在逐漸成熟并開始被各領域應用。同時，新世紀是大生命科學的世紀，功能基因組、蛋白質組、代謝組等大科學研究計劃強力地推動了基于生物芯片的高通量生物分析技術和研究平臺的市場需求。

　　國際生物芯片領域相關技術產品的發展現狀以及趨勢

　　以生物芯片為核心的相關產業正在全球崛起。當前主要把生物芯片相關產品分為DNA芯片及相關耗材、試劑盒，DNA芯片相關儀器類產品，軟件及相關服務；芯片實驗室相關產品；蛋白芯片及相關耗材、試劑盒，蛋白芯片相關儀器以及服務，特制以及其他生物芯片。

　　在DNA芯片及相關耗材方面，所有知名的DNA芯片公司都在盡可能地擴大自有產品線以迎合更多客戶提出的不同需求，新型芯片密度也將會越來越高。例如美國昂飛（Affymetrix）公司提供的GeneChip?Mapping500KArraySet，覆蓋全基因組的500000SNPs，可得到數倍至數十倍的遺傳信息；病毒及細菌的基因組DNA芯片也已經研制成功；各種全基因組DNA芯片如酵母、蠶、大鼠、小鼠、豬、魚、鳥以及人類的等等均已普遍應用。2005年1月，美國FDA批準羅氏公司的CYP450基因診斷芯片上市。CYP450基因診斷的結果將對心臟病、疼痛和癌癥的治療提供有價值的參考。這項技術也是基于昂飛公司的定制GeneChip系列和3000Dx儀器平臺。該診斷產品的批準預示著更多的分子診斷產品將陸續得到認可。荷蘭的Agendia公司也與Agilent公司合作開發以DNA芯片為基礎的診斷產品。不少大型診斷公司開始關注生物芯片市場，更多的制藥以及生物制藥公司也正在加大這方面的投入。

　　在DNA芯片相關儀器類產品方面，逐漸降低價格以及恰當地提高自動化水平將很大程度上成為今后國際市場上儀器產品的走向。對于相關軟件的發展方向來說，主要包括兩個方面：一是尋求更有用的工具進行整和，二是尋求更親和的界面。

　　其他方面來說，芯片實驗室被視為分子診斷領域的一個巨大的潛在市場。它將在疾病控制和預防，食品和環境安全，公安和國防等諸多領域發揮重要作用。還有，芯片服務的供應商將竭盡所能滿足逐漸增長的客戶需求。目前客戶需求的服務主要包括掃描、雜交、靶標制備、DNA芯片點樣、探針制備和核酸靶樣品制備。隨著業務的逐漸擴大，服務供應商將投資下一階段的新微陣列技術和儀器。另外，由于人類蛋白組太大以至于無法放到一張芯片上，許多公司將選擇最小范圍的蛋白靶目標以獲得研發的最大回報。特制芯片技術也處于持續的發展變化當中，產品多樣化將是下一代特制芯片的主要特點。該市場的主要驅動在于客戶獨特應用的需求，其主要發展方向在于芯片中的芯片（arraytoarray）、基于孔板和磁珠等的多樣化技術，以及這些技術在高通量的基因突變篩選和疾病診斷中的應用。

　　國內生物芯片領域相關技術產業的發展現狀及趨勢

　　經過國家近10年來特別是“十五”期間的強力資助，我國生物芯片研究已取得一定成果。國家科學技術部關于“功能基因組和生物芯片”重大專項研究中的生物芯片研究，近5年來在NatureBiotechnology、ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica、ClinicalChemistry、JournalofVirology等國際權威刊物上發表論文近20篇，申報了具有自主知識產權的與感染性疾病和腫瘤相關的標志基因簇和新基因753個，獲得了可用于病毒、細菌感染和腫瘤診治的標志基因（簇）和靶向小分子干擾RNA分子等一批重要成果。“十五”期間共申請國內ZL356項，國外ZL62項，其中國內授權ZL105項，國外授權ZL8項。在國家科學技術部等單位的支持下，我國已主辦了3屆國際生物芯片技術論壇，累計參會人數超過千人，交流研究論文200余篇。

　　我國是世界上批準生物芯片進入臨床最早的國家，比美國早近3年。迄今已有8個芯片及相關產品拿到了不同形式的新藥及醫療器械證書。“十一五”期間，國家對生物芯片及其相關儀器和試劑的研究開發與產業化發展繼續給予了重點支持，在國家高技術研究發展計劃（863計劃）中專門設立了“生物芯片儀器和試劑”重點項目，目標是瞄準生物芯片的發展前沿和我國生物芯片儀器與試劑技術研發的需求，在“十五”的研發基礎上進一步發展多項具有自主知識產權的ZL技術與產品，搶占行業發展的制高點，建立起具有國際競爭力的生物芯片儀器和試劑技術體系和品牌。

　　在微陣列芯片方面，目前已開發出肝炎病毒檢測芯片、呼吸道病原微生物檢測芯片、性傳播疾病病原體檢測芯片，并有多家單位正在進行遺傳疾病診斷芯片、腫瘤評價芯片、心血管疾病診斷芯片的研發。生物芯片北京國家工程研究中心、國家質量監督檢驗檢疫總局的部分單位、軍事醫學科學院、西北大學等單位已開始了用于食品檢測的生物芯片的研發工作，并已取得一些成果。細胞微陣列芯片和組織微陣列芯片的研發工作相對滯后，尚處于探索階段，但已有數篇研究論文在國際刊物上發表[6,7]，部分組織微陣列芯片的產品已開始為醫學研究服務。

　　在微流控芯片的制作和應用方面，浙江大學、南京大學、清華大學、中國科學院大連化學物理研究所、長春應用化學研究所等單位均開展了研究并取得了可喜的成就[8,9]，尤其在毛細管電泳芯片方面。但是，在微流控芯片的模塊化、集成化方面還有很多工作要做。根據當前微流控芯片的迅猛發展及其在生命科學領域中應用的激烈競爭形勢，迅速開展微流控芯片的應用基礎性研究已刻不容緩，我們有必要通過加強應用基礎研究與開發，推出具有自主知識產權的微流控分析芯片來滿足大部分中國市場的需求。

　　在生物芯片儀器類產品研發方面，在“十五”863計劃的支持下，以博奧生物有限公司暨生物芯片北京國家工程研究中心（以下簡稱“博奧生物”）為主的國內相關公司已研制出與生物芯片配套的具有部分自主知識產權的生物芯片點樣儀、雜交儀、掃描儀等儀器產品并投放市場，產品已達到國外同類產品的性能和質量，同時具有高性價比，在國內外市場上獲得了用戶的好評。2005年，這些產品在國內的市場份額已達到30%。為了滿足上述產品的產業化、應用推廣和出口創匯的需要，我國部分企業及其產品還獲得了國際標準化組織（ISO）的ISO9001、ISO13485認證、美國FDA備案、歐盟理事會（CE）認證和中國食品藥品監督管理局醫療器械證書，這些認證使其中部分儀器產品得以直接出口到歐、美、亞、澳等四大洲。例如，博奧生物生產的LuxScanTM10K激光共焦掃描儀已有數十臺次出口到美國和歐洲、澳洲、亞洲的部分國家和地區，今年又與西班牙簽訂了總值過100萬美元、完全自主研發的9套HLA分型系統的出口貿易合同。另外高層次的國際商業合作也已展開。去年，博奧生物與全球最大的基因芯片公司——美國昂飛公司簽訂了共同投入、共同開發新品、共同開發市場和知識產權共享的戰略合作協議。今年已實現出口創匯上百萬美元。今年上海生物芯片公司與跨國制藥公司Merck也簽訂了微陣列芯片的服務合作協議。從耗材類產品來看，盡管國際競爭十分激烈，但博奧生物立足于自主研發，開發和生產出了與國際競爭對手產品性能相同的系列化基片產品，以及具有自主知識產權的蓋片，雜交盒和點樣液等，在很大程度上填補了整個中國生物芯片自主產品線的空缺，同時極具競爭力的價格也為進一步開拓海外市場確立了基礎。

　　在臨床檢測方面，低密度的臨床檢測芯片將成為生物芯片進入臨床的切入口。生物芯片技術的主要特點是高密度（多指標檢測）和高通量（多樣品檢測），但實際上低密度生物芯片的檢測是近期生物芯片技術臨床應用發展的熱點。其原因主要有兩點：一是雖然多數疾病的影響因素很多，但在診斷和鑒別診斷中的檢驗指標并不一定要多，故低密度檢測芯片在大多數情況下可以滿足檢測需要；二是低密度芯片檢測的指標少，檢測時各指標間的相互影響小，在制作工藝、檢測結果上，能夠較好地保證重復性。相信在不遠的將來，更多成熟的生物芯片產品可以從實驗室走入臨床常規檢測，臨床醫生可以借助生物芯片技術對許多疾病實現早期診斷和個體化診斷治療。

　　另外，我國在生物芯片產業的設計與發展方面非常重視與人民生活和健康相關的各種應用技術和產品的開發。隨著國內人民生活水平的逐漸提高以及健康意識的逐漸增強，快速、小巧和準確性高的芯片實驗室系統終將成為家庭健康護理市場的主流，以滿足更多的需求。博奧生物在與健康領域相關的基因芯片、蛋白芯片、細胞芯片和微流體芯片技術的研究已達到或超過了國際水平。例如，其開發的自身免疫性疾病檢測、病原微生物檢測、食品安全檢測、HLA分型檢測（骨髓建庫分型）、健康篩查等與全民健康息息相關的諸多應用型芯片技術已領先于西方發達國家。

　　全球生物芯片產業所面臨的機遇與挑戰

　　隨著整個生命科學領域市場以及產業規模的不斷擴大，全球包括中國在內的生物芯片以及相關行業正面臨著前所未有的機遇與挑戰。在臨床領域，美國FDA批準首例生物芯片診斷產品，將為其他芯片產品研制與開發帶來更大的驅動效力。在研發領域，高密度全基因組芯片已經上市，為今后的國際間競爭帶來更大的挑戰。在產業化方面，商業用生物芯片價格將普遍下調，競爭將日趨激烈。商業用生物芯片質量、客戶滿意程度以及可信程度將成為影響今后芯片服務的主要因素。生物芯片市場將出現更多的應用領域，家庭市場、農業、食品安全以及環境檢測可能占據更多的市場份額。在其他產品以及應用領域方面，中高通量的多元化芯片將更具競爭力。全自動的芯片實驗室產品增長勢頭強勁，將為今后的芯片市場格局帶來新的變化。蛋白芯片市場將持續增長。藥物安全評價以及生物標志物檢測需要生物芯片的充分介入，其市場需求也將會持續增加。

　　總體而言，在研究方面，我國生物芯片的綜合學術水平與國際水平差距正在逐漸縮小，但在芯片各關鍵技術如輸運和標記整合技術、新型生物芯片設計理論體系、集成化檢測技術等方面的基礎研究水平仍有待提高。在產業化方面，隨著國內GDP和科研投入的逐年增長，在國內外生命科學、醫學等領域需求的推動下，我國生物芯片的產業發展在面臨著巨大挑戰的同時，正面臨著良好的機遇。生物芯片技術正逐步走向整體化、系統化，相應的配套試劑、儀器和軟件的研究越來越受到重視，我國生物芯片技術將在不遠的將來與世界同行更強地同臺競爭，為國民生活質量的提高，為人類的科技進步和文明發展做出應有的貢獻。