國內最大規模結直腸癌基因變異圖譜繪制成功

　　近日，復旦大學附屬腫瘤醫院教授徐燁聯合精準腫瘤中心教授胡欣，成功繪制出迄今國內最大規模的結直腸癌基因組變異圖譜，揭示了中國人群結直腸癌基因組變異特征，并鑒定出其中可精準預測結直腸癌靶向治療和免疫治療療效的基因組標志物，為結直腸癌的基礎臨床轉化拓寬了思路。相關研究成果已在《胃腸病學》發表。

　　國內最大規模結直腸癌基因組變異圖譜繪制成功。受訪者供圖

　　結直腸癌是嚴重威脅我國居民生命健康的惡性疾病。隨著居民生活方式的變化和健康篩查意識的提升，我國發現的結直腸癌患者越來越多。

　　“然而，高化療耐受和高復發轉移率仍是阻礙結直腸癌患者獲得長期生存的‘瓶頸’，約20%至25%的患者在初診時即伴隨轉移，另有30%的I-III期和65%的IV期患者出現復發或二次轉移。”徐燁表示，“由于結直腸癌復雜的分子發病機制，致使其具有高度的腫瘤異質性。因此，尋找結直腸癌個體化腫瘤靶標，探索結直腸癌的精準治療，對于打破結直腸癌治療‘瓶頸’具有重要臨床轉化價值。”

　　目前，以分子免疫治療、靶向治療等治療方式為代表的精準策略已經在結直腸癌研究領域廣泛開展。然而，當前相關治療標準和治療指南絕大多數參考人群為西方群體，基于中國人群的結直腸癌基因組變異特征圖譜仍然處于“空白”狀態。

　　為此，徐燁團隊和胡欣團隊合作，基于中國人群結直腸腫瘤的前瞻性隊列，納入869例結直腸癌患者，其中包括586例早期和283例晚期結直腸癌。利用887基因Panel測序，繪制體系和胚系變異圖譜，描述了中國人群結直腸癌臨床病理和基因組變異特征。這也是迄今國內最大規模的結直腸癌前瞻性靶向測序平臺和臨床樣本隊列。

　　基因圖譜顯示，在結直腸癌體系變異方面，突變頻率前三位分別為TP53（72%）、APC（63%）和KRAS（42%），癌癥信號通路突變圖譜與高加索人群相比差異較大，呈現出中國結直腸癌患者群體的獨有特征。在胚系變異方面，4.6%的患者攜帶DNA損傷修復通路相關致病或可能致病性胚系突變，其中27.5%易感基因攜帶者發生因基因變異導致的“二次打擊”事件。

　　此外，研究結果表明，兩個單基因驅動突變是轉移性結直腸癌較短無進展生存期的獨立預后因素，且體外實驗表明，其中一個單基因表達缺失，促使腫瘤細胞增殖、遷移并抑制凋亡。

　　“這可能是導致結直腸癌復發轉移的誘因之一。”胡欣說。

　　該研究提供基因組變異互作網絡分析，共獲得65個共現和106個互斥潛在功能依賴性事件，其中兩種共現突變可加速藥物代謝，導致對以化療為基石的治療敏感性較差，從而使得患者在進行化療時臨床獲益有限。研究人員發現，聯合基因組標志物可優化免疫治療療效預測，且這種預測在中心免疫檢查點抑制劑治療隊列中得到驗證。

　　“這提示我們可以據此優化預測免疫治療療效的基因組標志物，更精準識別獲益人群，為結直腸癌精準診療提供新希望。”徐燁說。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.04.029