當你問一個即將做父母的人在想什么，他們會告訴你，最重要的事情不是為寶寶準備好房間、安裝汽車安全座椅、或者安排日托，而是孩子能夠健康地出生。然而，許多父母并不知道他們攜帶致命基因突變，直至有缺陷的孩子出生。然后他們想知道，如果再生一個孩子是否會發生同樣的事情。
在生育年齡之前導致嚴重出生缺陷和死亡的基因突變很罕見，通常在父母雙方都不會檢測的到。由于不完全的外顯率，這種突變可能會越過數代人的間隔，許多突變被認為在父母生殖細胞減數分裂期間開始出現，因此僅在生殖細胞和在孩子中檢測到它們。
相反，體細胞突變，是通過受精和成人期之間發生的1016次有絲分裂中的錯誤而產生的。如果這些突變發生在胚胎發育足夠早的階段，具有不同基因型的細胞系就可能出現在同一個人當中，這被稱為體細胞嵌合（somatic mosaicism）。
美國貝勒醫學院的Pawel Stankiewicz和James R. Lupski，研究被診斷為罕見遺傳疾病的兒童父母造血譜系中的體細胞嵌合，以更好地了解所傳遞的突變是如何出現的。他們的研究小組開發出一種數學模型，用于評估后面出生孩子當中疾病復發的風險，并用一種基于PCR的簡單、敏感和特定的試驗方法，來檢測父母血樣中的突變，以幫助遺傳咨詢師進行風險評估。相關研究結果以兩篇論文的形式發表在最近的《Am J Hum Genet》雜志。
意外新發現？
通過梳理臨床基因組數據庫，研究人員在罕見遺傳疾病患者中發現了拷貝數變異（CNVs），臨床試驗表明，這些突變是新生的。這些CNVs可能出現在有絲分裂期間，通過染色體斷裂，通過DNA復制過程中的錯誤模板轉變，或者通過非等位基因的同源重組。
這兩項研究的第一作者Ian Campbell指出：“我們偶然發現了一名具有缺失的患者，想檢測突變點。我們還測試了來自父母的DNA，驚奇地發現，在父親中存在低水平的相同缺失。”
Lupski評論說：“你可以稱它為意外新發現，或者你可以叫它聽從于你的顧問并進行適當的控制。以前當我們考慮新突變的時候，我們認為它們只發生在生殖細胞中。”
找到突變點
通過建立一個多中心國際合作，該研究小組挑選了100個無關家庭，他們的孩子受基因組疾病的影響，其CNV數據是有效可得的。這些缺失最初是通過美國和歐洲臨床診斷實驗室進行的單核苷酸多態性（SNP）陣列或比較基因組雜交（aCGH）分析而確定的。
接下來，研究小組設計了高分辨率的CGH陣列，并圍繞缺失挑選了一段200kb的序列，以定位缺失的范圍。每隔500kb的探針可幫助縮小突變點搜索。一旦缺失的范圍縮小，該研究小組就設計長片段PCR（LR-PCR）引物，對突變點進行擴增和測序，以確定突變點接頭。這為他們提供了一段精確的序列，可以在父母與孩子之間進行比較。該研究小組使用數字微滴PCR來評估父母中嵌合性的程度。
這些PCR試驗提供了相當大的優勢，作為診斷方法超過了直接Sanger測序或全外顯子組或基因組測序，它們更加敏感、成本更低，結果更易于分析和解釋。
研究人員選擇了外周血淋巴細胞用于后續分析，因為這些細胞共有一個相同的前體、外胚層組織及早期胚胎生殖細胞。因此，發生在外胚層分化之前的一次缺失事件，可能會導致生殖細胞系和造血細胞系的嵌合性。
從選定的100個家庭中，研究小組發現，在受影響兒童的父母中，有4%的人表現出突變嵌合。Campbell說：“我們認為，這個比例會更高，因為我們只測試了一種比較容易分離的組織（血液）。在后續研究中，我們想測試不同類型的細胞。”
評估復發風險
雖然只進行血液檢測可能會低估嵌合性的普遍性，但是對于評估下一個孩子疾病復發的風險，這還是非常有用的信息。
這項研究的合作者、貝勒醫學院和萊斯大學統計學家Chad Shaw說：“遺傳學界認為，新突變發生在父母生殖細胞發育的后期階段，這對復發風險的觀念有影響。一旦研究小組具有嵌合性的經驗數據，我們就可以積極地探索，每名父母所引起的風險。對于父親來說，有直接的生殖細胞取樣方法，但是實際上比這更復雜，因為我們需要模擬胚胎發育中突變的出現。”
與卵子相比，在精子細胞系中有更多的細胞分裂，因為父親在一生中必須產生更多精子，遠遠超過母親的卵子數。在此基礎上，我們可以合理地假設，父親傳遞一個新突變的風險可能高于母親。然而，她再生育具有相同基因組疾病孩子的風險實際上也會升高，因為與精子相比，卵子間無性系祖細胞的共享增加；母親也更可能發生該突變的體細胞嵌合。
Campbell解釋說：“平均而言，具有有絲分裂新突變的精原細胞，會產生更小的精母細胞庫。母親的所有卵子都發生在胚胎早期，跟隨較少的有絲分裂（卵子大約30次，精子大約400次）。因此，平均而言，有較大數量的卵子共有相同的突變，我們在某些X連鎖疾病（如杜氏肌營養不良癥）中看到了這一現象。”
根據Lupski介紹，他們的這些發現，將有助于指導下一個小孩有遺傳疾病風險的夫婦，但是最大的影響可能是，我們會對“新生突變對后代的影響”有更多了解。
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