基因療法開創！帕金森病終于有救了？

　　中國科學院深圳先進技術研究院路中華、戴輯、鮑進團隊的最新研究成果發表于頂刊《細胞》上，為帕金森病的精準治療提供了全新策略。

　　他們結合基因工程和化學遺傳學技術，成功開發出一種可以選擇性調控帕金森病相關的特定神經回路的治療方法。非人靈長類動物實驗驗證表明，這種治療方法不僅可以有效緩解帕金森病癥狀，還能夠避免左旋多巴藥物長期治療引發的異動癥，實現精準、高效。

　　論文首頁截圖

　　大腦紋狀體中，存在表達D1型多巴胺受體的中棘神經元（D1-MSN）和表達D2型多巴胺受體的中棘神經元（D2-MSN）。D1-MSN與D2-MSN都能夠接收黑質致密部的多巴胺信號，但下游投射區域不同，在運動調控時起著相反的作用。

　　D1-MSN的軸突投射至黑質網狀部腦區構成直接通路，負責促進運動；D2-MSN的軸突投射至外側蒼白球腦區構成間接通路，負責抑制運動。在帕金森病中，多巴胺耗竭會導致這兩條關鍵神經回路活性失調，D1-MSN介導的直接通路活性被抑制，而D2-MSN介導的間接通路被異常激活。

　　已有嚙齒類動物模型研究結果顯示，只要使用遺傳學技術特異性逆轉D1-MSN的活性，便可以有效治療帕金森病的運動癥狀。當然，這種方式雖說是實現了精準靶向，但完全無法適用于人類等靈長類大腦。

　　于是，關于如何挽救帕金森病中D1-MSN的活性，路中華、戴輯、鮑進團隊想到了一招“順藤摸瓜”——

　　巧妙利用逆向腺相關病毒（AAV），給逆向AAV病毒組裝上適當的啟動子和/或增強子以及化學遺傳學元件，將其注射到黑質網狀部腦區以選擇性感染并標記其上游的D1-MSN，從而實現特異性地上調D1-MSN及其介導的直接通路的活性。

　　這招確實有效。

　　經過一系列嘗試和優化，研究團隊開發出一種能夠高效感染D1-MSN的逆向AAV衣殼AAV8R12，以及能夠高效驅動目標基因在D1-MSN中表達的啟動子G88P2/3/7（分別為2259bp，1395bp，896bp），并且通過篩選得到與全身系統性給藥相匹配的化學遺傳學元件rM3Ds。

　　其中，啟動子驅動rM3Ds在D1-MSN中表達后，其編碼的蛋白rM3Ds可以通過與化合物氯氮平N-氧化物（CNO）或去氯氯氮平（DCZ）結合而激活，導致D1-MSN活性上調。

　　而且，逆向AAV病毒僅被注射至黑質網狀部腦區，這從空間上就保證了治療的特異性，不會妨礙到D2-MSN及其介導的間接通路。

　　研究團隊在小鼠實驗和非人靈長類動物實驗（獼猴）中，驗證了給藥后神經元活性的改變。

　　通過注射逆向AAV病毒至黑質網狀部腦區，來選擇性標記D1-MSN

　　非人靈長類動物實驗結果表明，向黑質網狀部腦區注射逆向AAV病毒并給藥去氯氯氮平，可以極大改善帕金森病模型動物的運動障礙癥狀，包括動作遲緩、震顫、肌肉僵硬、姿勢異常等，且表現出持久的療效。

　　從安全性來看，治療期間實驗動物沒有出現運動障礙，與肝臟和腎臟功能相關的血液指標保持穩定。

　　與傳統的帕金森病藥物左旋多巴相比，這種治療方式能夠更快地緩解病情，藥效持續時間更長，單次給藥去氯氯氮平后藥效至少維持24小時，并且長期給藥不會引發類似的副作用異動癥。另外，即使之前已經長期（4個月）給藥左旋多巴，后續再采用這種治療方式，療效不會受到影響。

　　療效對比

　　現代神經科學的一個關鍵挑戰，便是將尖端技術進展轉化為有效的腦部疾病治療方法。路中華、戴輯、鮑進團隊開發的這種精準治療方法，精妙結合了基因工程和化學遺傳學，有望改變帕金森病治療的格局，并為其它腦部疾病中對特定神經回路的靶向治療提供啟示。

　　讓我們拭目以待這種帕金森病治療策略的臨床轉化吧！