基因編輯技術CRISPR背后的無名英雄

　　 當Blake Wiedenheft開始研究微生物時，他的工作目標遙遠而模糊。他的博士研究項目是采集美國黃石國家公園的溫泉樣本，然后在實驗室建立人工模型并研究生活在那些不宜居的水中的微生物。“我們希望了解生命如何在沸騰的強酸中生存。”他說。

　　隨著時間推移，Wiedenheft對微生物如何規避病毒變得日益感興趣。他閱讀了相關資料，遇到了一個叫作CRISPR的特殊細菌免疫系統。2007年，他認識了加州大學伯克利分校分子生物學家Jennifer Doudna，發現后者和他有著同樣的興趣。Doudna邀請他加入了實驗室。接下來的5年，Wiedenheft研究了CRISPR系統的結構和生化特征，并在《自然》雜志以第一作者形式發表了論文。

　　今天，CRISPR已經成為全世界范圍內的分子生物學家眾所周知的一個名字。研究人員在熱切地使用該系統在生命王國中嵌入或刪除基因組中的DNA序列。CRIPSR正被用于生成經過基因編輯的新作物品系以及未來有一天可用于治療人類遺傳疾病的療法。Doudna和其他在該領域做出開創性工作的領銜研究人員已經成了科學領域的“明星”：他們的報道出現在新聞報紙、名人紀錄片中，并有傳言認為他們將是諾貝爾獎有力的競爭者。“當初進入實驗室的時候，只有我一個人在研究CRIPSR。”Wiedenheft說，“但當我離開實驗室的時候，幾乎所有人都在研究它。”

　　然而，Wiedenheft遠沒有獲得像導師一樣的名氣，其他坐著“冷板凳”辛苦工作從而讓CRISPR基因編輯得以實現的研究生和博士后也是如此。他們當然也會從工作中有所收獲，比如導師的支持和反饋以及令其他人垂涎的技能。但是當他們計劃在這個競爭高度激烈的領域安身立命、轉變為獨立科學家時，卻也碰到了過渡期中的陣痛。

　　榮譽“雷池”

　　CRISPR-Cas9基因編輯的歷史已經成為一個存在激烈爭議和高風險ZL戰爭的話題。研究人員和研究所都在橫沖直撞、野心勃勃地確保他們能夠獲得從學術論文到新話題的利益。“我收到了律師的很多電話，詢問我在什么時候做了什么。”Wiedenheft說。

　　今年1月，麻省理工學院—哈佛大學布羅德研究所所長Eric Lander因為“CRISPR英雄”的描述而被卷入“雷池”，隨后引來極大爭議。一些人說，這個稱號邊緣化了一些研究人員的貢獻，并指出該研究所被卷入了一場誰發明了CRISPR-Cas9的ZL紛爭。

　　但是對于波士頓哈佛大學醫學院遺傳學家、該領域先驅之一George Church來說，看到將關鍵發現歸功于他本人而不是他的博士后和研究生讓他感到心情沉重。“Eric提到我的名字太多次了。”Church說。

　　Lander表示，在“英雄”的故事中，并沒有有意為之的輕視。對于關鍵文章中的數十名其他共同作者，他非常謹慎。“但是我不知道如何收集材料以及通過9頁紙來講故事。”他補充說，如果這篇文章確實有什么，那就是擴大了CRISPR的聚光燈范圍：當時，大多數討論主要聚焦于該領域的3名主要貢獻者，而他的文章則突出了17名主要參與者，并承認還有其他很多人。

　　盡管有其導師的強烈倡議，但是CRISPR背后年輕發現者得到的關注度仍然過少。Church實驗室的年輕研究人員贊揚導師堅定的支持，還有他給實驗室帶來的獨特研究氛圍。Doudna也強烈支持她所輔導的科研人員。“讓年輕科學家得到他們應得的榮譽非常重要。”她說，“他們確實在推動科學事業的發展。”除此之外，學術論文通常也會說明每位作者對研究的貢獻。

　　但是那些細節經常會被錯過，因為廣泛來講，科學領域的榮譽會歸功于實驗室的領導人，而隨后而來的獎項也是如此。“這是這套體系運行的方式，我接受我在這個系統內的角色。”Doudna實驗室的另一名成員Martin Jinek說。

　　有時，人們可能會注意到第一作者，但卻是以一種毫無意義的方式，Doudna實驗室此前的一名研究生、現在擔任加州伯克利卡里布生物科學公司總裁的Rachel Haurwitz說：“他們可能會說那是‘Martin Jinek在2012年的論文’，但是沒人知道Martin Jinek是誰。”

　　弄潮前沿

　　對于很多處于職業早期的科學家來說，在這樣一個炙熱的領域作研究具有明顯優勢。作為一名生物工程領域的博士后，Prashant Mali曾幫助Church實驗室啟動CRIPSR項目。他是2013年該實驗室發表的一篇相關論文的共同作者之一，該文章展示了CRIPSR-Cas9可用于人體誘導干細胞基因組編輯。

　　這項發現讓CRISPR熱潮達到最高點，隨后Mali在當年年底就借著這股熱潮走進了就業市場。“我確實獲得了很多認可。”他說。最終他在加州大學伯克利分校塵埃落定，并繼續研究干細胞發育以及開發基于CRISPR的工具。

　　他承認這一領域的激烈競爭是必須付出的小代價。他的實驗室剛成立一年半，在這個競爭環境中仍然過于幼小，但他表示，競爭是不可避免的。“很明顯，肯定會有很多好想法出現重合。”

　　CRISPR也向Luhan Yang打開了大門，Yang也是Church實驗室2013年在《科學》上發表論文的共同作者之一。在文章發表后不久，該實驗室就被若干名研究器官移植的研究人員簽約。他們希望知道基因編輯是否可以用于編輯豬的器官，以避免引發人體內的免疫應答。Yang抓住了這一機會。

　　豬基因是逆轉錄病毒基因的溫床，因為擔心這些逆轉錄病毒可能在人類宿主中被重新激活，很多研究人員在20世紀90年代末期離開了這一研究領域。Yang推理認為逆轉錄病毒測序彼此之間如此相似，通過一項CRISPR-Cas9實驗或許就可以立即敲掉它們。她和另外3位共同作者現在擁有針對單個CRISPR-Cas9實驗的全世界最大的測序數量：62。

　　目前，Yang正在籌集資金與Church共同成立一家叫作eGenesis的公司，從而進一步推動相關研究。“George經常給我提供機會鍛煉領導能力。”她說。

　　擴大領獎臺

　　在與Church實驗室相隔的查爾斯河對面，研究生Le Cong與導師、布羅德研究所生物工程學家Feng Zhang正在深夜里并肩工作，他們在哺乳動物細胞內進行CRISPR基因編輯。當Cong加入進來時，Zhang仍是一名剛建立實驗室的青年科學家。當他們開始進行CRISPR項目時，Cong負責檢測酶和反應條件，設法了解它們是否可在人體細胞內發揮作用，那時這些工作距離成功非常遙遠。

　　但是Cong愿意冒險。他和Zhang此前曾利用另外一種不同的基因編輯技術TALENs，并將其用于哺乳動物細胞，他認為即便CRISPR項目失敗了，他依然能夠因為早期的研究正常畢業。不過，他永遠不需要嘗試那種可能性了。

　　2013年，Cong和研究生同事Fei Ann Ran作為共同作者，在《科學》上發表的一篇論文表明，該系統可以在哺乳動物細胞內發揮作用，這篇文章與Mali、Church團隊的成果發表于同一時間。

　　正因為如此，Cong得到的建議是，他可以跳過博士后階段，直接走上教職崗位。但他擔心這樣做可能會限制他的發展，他可能會被別人打上“CRISPR學者”的標簽。“我覺得這樣的標簽會讓我不舒服。”他說，“我希望自己不僅可以開發技術。”取而代之的是，他選擇了另一個博士后領域，現在他正在開始教師工作，并計劃實驗室將研究過敏和自免疫紊亂。

　　Cong表示，對于自己被排除在媒體對CRISPR的大篇幅報道之外，而報道焦點則以Zhang為中心，他并沒有怨言。“我認為我也得到了認可。”他說，而且Zhang在科學界對他也非常慷慨無私，給予他很多支持和榮譽，并鼓勵Cong接替他的位子。

　　當然，CRISPR背后有著許許多多這篇文章難以涵蓋的無名英雄。然而，在這一領域之外，溢美之詞和各種榮譽仍舊是圍繞著首席科學家。“我們需要建立新的方式，擴大領獎臺。”Lander說，“科學發現僅歸功于一個或者兩三個人的觀點過于迂腐。”