堵住吞噬視力的“黑洞”人類都取得了哪些成功？

　　2015年7月，家在倫敦的道格拉斯·沃特斯（Douglas Waters）先生患上了嚴重的濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）。當視力漸漸模糊，86歲的他常把鼻尖貼在每樣東西上，為了看清哪怕一點輪廓。他的視力一度惡化得非常厲害，右眼視力甚至完全喪失。放在以往，像他這樣的晚期患者結局是可以預想的，那就是徹底喪失視力，與黑暗長期為伴。老年黃斑變性是全球發病率最高的視網膜疾病，也是最常見的致盲病因。

　　抱著一絲希望，他報名參加了一項臨床試驗。研究人員準備用一種由干細胞分化生成的視網膜色素上皮細胞植入物來恢復沃特斯的視力。移植手術在倫敦國民保健服務機構Moorfields眼科醫院進行。在1-2個小時的手術過程中，醫生使用了一種特殊的顯微外科手術工具在患者眼內視網膜下插入細胞補丁。手術后他的視力提高非常顯著，不僅能獨立閱讀報紙，還能幫助妻子干園藝活了。

　　這一開創性臨床研究成果發表在Nature Biotechnology上。這也是全球第一例采用完全工程化的組織安全、有效地治療黃斑變性的報道。不久后，一名60多歲，情況相似的女患者也成功接受了這項革命性的療法，在接受治療后12個月，她的視力從戴上眼鏡也完全無法閱讀，恢復到能夠每分鐘閱讀60-80個詞。

　　兩位患者的故事，讓人們看到了這種干細胞療法在黃斑變性領域的應用前景，同時讓科研人員對攻克黃斑變性這一影響甚廣卻長期令人束手無策的疾病有了更多信心。

　　吞噬視力的“黑洞”

　　如果把眼球比作一臺照相機，視網膜就是照相機里的底片，負責感光成像，而黃斑就是相機感光底片成像的中心區域，是人視覺最關鍵和敏銳的部位。健康的黃斑只是在外形上神似“黑洞”，然而，一旦黃斑發生病變，將直接影響到人的視物能力，尤其是對精細視覺、色覺都有明顯影響。這時，病變的黃斑就會成為一個真正的“黑洞”，源源不斷地吞噬現有的視力。因黃斑是不可再生組織，這種視力的損害難以逆轉。

　　黃斑區的病變與年齡密切相關，主要發生在45歲以上人群，由于衰老視力發生退行性改變，有些細胞發生了萎縮，有一些可能由于新生血管引起出血，從而引起視力急性的下降。隨著電子產品使用增加，這一疾病還出現年輕化趨勢。黃斑變性是一種多因素相關的疾病，相關機制還處于探索中，目前已有的推測因素包括黃斑區長期慢性光損害、遺傳、代謝、慢性炎癥和免疫反應等。

　　2014年著名醫學雜志《柳葉刀》(TheLancet）發表的研究顯示，2014年老年黃斑變性全球患者超1.7億。可怕的是，老年黃斑變性患者正逐年增加，據2018年《柳葉刀》上發布的預測，隨著老年人口和糖尿病患者的增長，2020年全球老年黃斑變性患者將達到2億，2040年將增長至3億。中國人口的老齡化程度正在加速加劇，未來老年黃斑變性患者人數也將高速增長。

　　老年黃斑變性在臨床上主要分為干性（萎縮性）和濕性（新生血管性或滲出性）。其中干性以脈絡膜下玻璃膜疣沉積和地圖狀萎縮形成為主要特點，眼底還沒有新生血管、也沒有出血等癥狀，只是黃斑區出現了黃色點狀沉著物，這一階段可以進行干預治療，視力可恢復。干性老年黃斑變性約占所有老年黃斑變性的80-90%，但干性可能轉化為濕性。濕性老年黃斑變性則以脈絡膜新生血管為突出特征，已經有出血、滲出、水腫等形成，是老年黃斑變性致盲的主要原因。根據發展階段的不同，該病又分為早、中、晚期，其中早期一般無明顯癥狀，而晚期視力則難以恢復。

　　“不死的絕癥”

　　上世紀，全球對黃斑變性的治療手段很有限，它有時被稱作是“不死的絕癥”。臨床上曾主要依賴激光療法、手術、經瞳孔溫熱療法、光動力療法等治療手段穩定病情，但難以改善視力并且存在種種弊端。

　　其中，激光治療是熱燒傷治療，把脈絡膜異常的新生血管通過燒灼消滅掉，但也會造成正常結構巨大、毀滅性的損失。激光治療并不能提高或恢復患者的視力，而且適宜的患者僅限于黃斑中心凹外型濕性老年黃斑變性患者。

　　光動力療法（PDT）是一種較新的治療方法。它通過低能量的激光作用于光敏劑而發揮療效，相比激光治療，能夠讓更多的患者獲益。例如，光敏藥物Visudyne（verteporfin）是目前美國FDA批準的一款治療老年性黃斑變性等造成脈絡膜新生血管性疾病的光動力療法，被激光激活后它可以在局部提高多種免疫調節因子的水平，產生抗炎癥效果，導致有害新生血管的消退。

　　雖說現在很多黃斑變性患者都采用光動力治療，這種治療方法還是有著明顯缺點，那就是它仍會對眼球造成一定損害，而且對提高視力效果有限，主要是穩定視力或是減緩視力下降的速度。

　　抗血管生成療法——里程碑的誕生

　　就在人們面對棘手的黃斑變性眉頭緊皺的時候，一項新研究的成果給大家帶來了曙光，那就是血管內皮細胞生長因子（VEGF）的相關研究。

　　VEGF是一種人體內自然生成的細胞因子。它在正常人體內能夠促使新血管生成，從而支持體內組織和器官的生長。但VEGF在多種疾病的發生進展中扮演重要角色，包括在腫瘤發生和進展、視網膜疾病中的血管生成機制中發揮作用。

　　VEGF的發現和研究進展，很大程度上要得益于基因泰克公司（Genentech）的拿破侖·費拉拉（Napoleone Ferrara）博士的研究。他于1988年加入基因泰克公司，成功分離并命名了“血管內皮生長因子（VEGF）”，又研究了它的作用。

　　1994年，當費拉拉博士將研究領域轉向眼科疾病時，他驚奇地發現諸如老年黃斑變性的眼科疾病均是由視網膜新生血管造成，于是他開始將VEGF抗體應用于治療老年黃斑變性。他將由其主導開發，用于治療轉移性癌癥的重磅藥物貝伐單抗（bevacizumab）的全抗體分子進行簡化，保留能夠中和VEGF的抗體片段，同時將給藥途徑由靜脈注射改為玻璃體直接注射。其原理是抑制VEGF-A的促進血管生成和血管滲透性的作用。

　　這款由基因泰克和諾華（Novartis）聯合研發的貝伐單抗的姊妹藥被命名為雷珠單抗（ranibizumab，英文商品名Lucentis），于2006年被美國FDA批準用于治療老年黃斑變性。臨床試驗表明，患者在玻璃體內注射0.5 mg的雷珠單抗，可以顯著地提高患者視力。而沒有使用該藥的對照組，多數患者兩年后失明。由于在VEGF領域的關鍵性研究，費拉拉博士在2010年被授予拉斯克臨床醫學研究獎。

　　雷珠單抗在2006年被《科學》雜志評為年度10大科技突破之一。它改變了老年黃斑變性傳統上只能維持或減緩視力下降的情況，而是能真正提高患者視力，是濕性老年黃斑變性治療領域實至名歸的里程碑。全球超過100個國家，超過600萬例的濕性老年黃斑變性患者，得到了雷珠單抗的安全有效治療。此后，又有新的抗新生血管治療藥物相繼出現。截至2019年底，黃斑變性領域有5款獲得美國FDA批準上市的藥，除最早上市的光活化藥物外，其余4個均是靶向VEGF信號通路的藥物。

　　回過頭看，首款靶向VEGF的藥物是2004年上市的Macugen（pegaptanib）。它是一款人工合成的含28個核苷酸的抗VEGF適體（aptamer），也是眼球玻璃體內注射。該藥以不同于其他VEGF-A藥物的技術特點，至今仍然擁有特定的患者人群。

　　2011年上市的拜耳（Bayer）研發的阿柏西普（aflibercep，英文商品名Eylea），是通過重組DNA技術生產的融合蛋白。作為一種可溶性誘餌受體，它可以同時抑制VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PLGF）。

　　2019年，也就是時隔八年后，老年黃斑變性領域又迎來一款新藥，那就是諾華公司的Beovu（brolucizumab）。該藥是一種靶向抑制VEGF的人源化單鏈抗體片段。它在迄今老年黃斑變性領域FDA獲批藥物中分子量最小，其創新結構使其分子量僅有26 kDa。它對VEGF-A的所有亞型均有很強的抑制作用。

　　在中國老年黃斑變性領域，國產康柏西普于2013年上市，可在基礎3針治療期后每3個月注射一針。康柏西普是將是人VEGF受體1的免疫球蛋白樣區域2和VEGF受體2的免疫球蛋白樣區域3，4融合到人IgG1的Fc段所組成的融合蛋白，作用機制與阿柏西普相似。

　　另辟蹊徑，突破抗VEGF療法的局限

　　盡管目前上市的抗VEGF類藥物已經給濕性老年黃斑變性患者帶來了有一定效果的療法，但仍需要重復且昂貴的玻璃體內注射，這也帶來了感染、視網膜撕裂和脫落的風險，患者亟需更安全、方便、有效的療法。

　　目前，一些新的更有效的VEGF抑制劑已處于不同的研發階段。有的科研工作者則將目光投向了其它前沿技術，這其中，便包括開篇故事中沃特斯所使用的干細胞療法。這項研究開啟了治療年齡相關性黃斑變性的一扇新的大門，主要研究參與者之一，倫敦大學學院（UCL）神經科學研究所教授彼得·科菲（Peter Coffey）曾說道。因為濕性老年黃斑變性幾乎全由干性老年黃斑變性發展而來，研究人員希望，在不久的將來讓這一新療法也用于干性老年黃斑變性的治療。

　　此外，在科菲等人的合作項目將干細胞療法從維持視力推進到成功恢復視力之前，日本的科研團隊已于2017年3月報道了世上首例誘導多能干細胞（ipsCs）衍生的視網膜移植手術，樹立了視網膜再生醫學的第一座里程碑。誘導多能干細胞的發現曾贏得了2012年諾貝爾獎生理學或醫學獎。這些細胞是利用普通的成年人體細胞，借助生物學技術將它們重新編程，具有與胚胎干細胞類似的特征。使用這些細胞好處是，不會面臨倫理困境。但使用誘導多能干細胞令人擔憂的一點是，一些細胞可能不會在培養槽中成為特化細胞，甚至還可生長為腫瘤樣畸胎瘤。另一個擔憂是，患者原有的潛在病因可能也會導致移植細胞的死亡。

　　與此同時，另一些研究則試圖從基因療法入手，幫助患者擺脫定期注射的痛苦。

　　2018年8月，Regenxbio公司公布的用于治療濕性老年黃斑變性的基因療法RGX-314的1期臨床試驗中期數據顯示，基因療法有望為相關患者帶來全新的治療體驗。RGX-314使用腺相關病毒載體攜帶編碼可以中和VEGF活性的蛋白質的轉基因。1期研究將18名患者分為三組，分別接受三種不同劑量的基因治療。結果發現， RGX-314在所有劑量下都表現出良好的安全性和耐受性。接受最高劑量的3名患者（占患者總數50%）在治療后6個月內不再需要注射抗VEGF藥物。與治療前最近一次注射抗VEGF藥物相比，該組患者在治療后的抗VEGF藥物注射頻率降低了一半。

　　2019年2月，英國牛津大學發布公報表示，該校學者實施了全球首例針對老年黃斑變性的基因療法手術。他們在當地一家醫院為一名80歲高齡的女性黃斑變性患者實施了手術。研究人員首先將患者的視網膜分離開來，然后往其下注入一種包含特殊病毒的溶液。這種病毒的基因序列經過修改，它能感染視網膜色素上皮細胞，修正其中導致黃斑變性的基因缺陷。如果這個手術最終被證明有作用，將是這一領域的一個重大突破。

　　未來：多頭并進，尋找光明之門

　　當前，已有的抗VEGF藥物對年齡相關性黃斑變性的治療還不能達到理想效果，但是，科研工作者們并沒有停止為患者尋找光明之門的探索。除了以VEGF和PDGF作為靶點，他們還在研究很多其它可以抑制濕性老年黃斑變性中出現的血管新生問題的方法，包括抑制各類酪氨酸激酶、酪氨酸磷酸酶，以及其它血管新生路徑中的因子。所有這些都可以取得一定的效果。另外，補體因子抑制劑類的藥物也取得了很大進展，逐步進入了臨床試驗階段。同時，他們也在追尋引發老年黃斑變性的其它機制和因素。

　　隨著我們對該病分子遺傳學認識的提高，我們可能會看到以患者為中心的個體化治療方法，提高療效和安全性。另一個快速發展的領域是尋找早期診斷和監測視網膜下脈絡膜新生血管的生物標志物，從而盡早干預阻斷脈絡膜新生血管形成。我們期待科研工作者盡快找到讓所有黃斑變性的病人都能重獲光明的方法！