復旦大學Hepatology乙肝研究新成果

　　來自復旦大學上海醫學院的研究人員近日揭示了IFN-α在慢性乙型肝炎(HBV)感染患者中治療無效的原因，證實HBV通過抑制importin-α5和蛋白激酶C-δ(protein kinase C-δ，PKC-δ)，削弱了IFN-α誘導的STAT激活。相關論文發表在2月5日的肝臟疾病雜志Hepatology上(最新影響因子 11.665)。

　　領導這一研究的是復旦大學上海醫學院的副院長袁正宏(Zhenghong Yuan)教授。其主要從事肝炎病毒分子生物學及免疫學的研究工作。作為負責和主要人員近年曾獲得國家自然科學三等獎、上海市科技進步三等獎、教育部高校技術發明一等獎、中華醫學一等獎及上海醫學科技三等獎各一次。

　　乙型病毒性肝炎，簡稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒(HBV)感染機體后所引起的疾病。據世界性衛生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中 3.5億人為慢性感染者。我國是乙肝大國，HBsAg攜帶率達8-15%，而慢性HBV感染是引起肝硬化和肝細胞癌的最主要原因。因此，抗病毒治療刻不容緩。

　　IFN-α是被FDA最早批準的用于治療肝炎的抗病毒藥物。然而目前IFN-α治療對于大多數慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者療效不佳。近期的數據表明HBV已進化出一些策略，阻斷信號傳導子及轉錄激活子1(STAT1)核轉移，限制了IFN-α誘導的細胞抗病毒反應。然而，其具體分子機制仍有待進一步的闡明。

　　在這篇文章中，研究人員報告稱在人類肝細胞系中，HBV聚合酶(Pol)表達抑制了IFN 刺激基因(IFN-stimulated genes) 誘導，導致了IFN-α抗病毒活性減弱。研究人員證實，Pol異位表達抑制了IFN-α誘導的STAT1 Ser 727位點磷酸化和STAT1/2核聚集，而STAT1 Tyr701位點磷酸化和STAT1-STAT2異二聚體形成則不受影響。進一步的研究證實Pol與PKC-δ的催化域發生了相互作用，破壞了PKC-δ 磷酸化以及與STAT1的結合，導致了STAT1 Ser727磷酸化抑制。

　　此外，研究人員還發現，Pol通過競爭性結合招募STAT1/2的importin-α5區域，干擾了STAT1/2核易位。截短分析表明，Pol 的末端蛋白和RNase H結構域能夠分別與PKC-δ和importin-α5結合，負責抑制IFN-α信號。更為重要的是，在以流體動力學為基礎的HBV小鼠模型中，研究人員證實了STAT1和PKC-δ磷酸化抑制，并在來自慢性乙型肝炎患者肝臟活檢的HBV細胞中觀察到IFN-α誘導的STAT1/2核轉移受到阻斷。

　　這些結果證實了Pol在HBV介導的IFN-α信號拮抗中發揮了重要的作用，提供了HBV 抵制IFN治療，維持HBV持續存在的一個可能的分子機制。

　　作者簡介：

　　袁正宏

　　男，漢族，中共黨員，教授，博士生導師。上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心黨委書記兼中心副主任。

　　1985年畢業于江蘇南通醫學院醫療系本科，1988年獲南通醫學院微生物與免疫學碩士學位，1993年獲上海醫科大學醫學博士學位。1995-1996年獲歐共體居里獎學金在英國帝國理工學院圣瑪麗醫院進修丙型肝炎病毒分子生物學;1999，2002年作為高級訪問學者和訪問教授分別在美國Washington University (St Louis)及Rockefeller University進行HCV分子生物學及RNA-蛋白相互作用的研究工作。 2001年7月起任復旦大學上海醫學院副院長兼任教育部、衛生部醫學分子病毒學重點實驗室主任。現任中國微生物學會理事、中華醫學會病毒專業學會常務理事、上海病毒學會主任委員等。

　　主要從事肝炎病毒分子生物學及免疫學的研究工作，承擔了國家重大基礎研究規劃(973規劃)、國家高技術發展計劃(863計劃)、國家自然科學基金及上海市重點基礎研究項目等，在抗病毒感染免疫機理、肝炎病毒基因復制與致病機理及肝炎病毒與干擾素相互作用等方面作了大量工作，已形成了具有一定特色、處于國際前沿、在國際上具有一定學術地位的以病毒與細胞相互作用為核心的研究方向。

　　近五年在國內外學術雜志(如JV, Virology, Immunology, FEBS Letter, Nucleic Acid Res及Molecular Microbiology)發表了二十多篇論文，半數以上為SCI收錄;已申請和獲得國內外分明ZL6項;作為負責和主要人員近年曾獲得國家自然科學三等獎、上海市科技進步三等獎、教育部高校技術發明一等獎、中華醫學一等獎及上海醫學科技三等獎各一次。