外顯子測序發現兒童腎母細胞瘤新的Wilms腫瘤易感基因

　　腎母細胞瘤是最常見的兒童腎癌，其具有遺傳異質性。 雖然目前已經鑒定出了幾種Wilms腫瘤易感基因，但有強有力的證據表明可能存在更多的易感基因。 來自倫敦腫瘤研究所的Nazneen Rahman教授及其研究團隊通過對890位Wilms腫瘤患者進行了外顯子測序，最終他們發現了3個全新的Wilms腫瘤的易感基因-TRIM28、FBXW7和NYNRIN。其中33個受試者中有21個患者存在TRIM28基因突變，另外研究者還發現16名受試者中有14名患者存在表觀遺傳學修飾。這項研究的最新進展發表于最近的《Lancet Child Adolesc Health》雜志。

　　腎母細胞瘤是一種常見的兒童腎臟腫瘤，其發病率為萬分之一，組織學類似于發育中的腎臟，并且通常具有胚胎、間質和上皮組分。此種腫瘤主要是非家族性疾病，只有約2％的患者其親屬內患病.鑒于其罕見性，遺傳原因被認為是家族聚集的遺傳基礎。

　　目前已經報道了包括WT1，CTR9和REST基因的組成型突變與該病的發病相關。同時，Wilms腫瘤與許多遺傳病有關，包括WAGR、Denys-Drash、Beckwith-Wiedemann、Simpson-Golabi-Behmel、Perlman、Li-Fraumeni、DICER1和Bohring-Opitz綜合征、遺傳性甲狀旁腺功能亢進腫瘤、Fanconi貧血癥相關。

　　這些疾病的臨床和組織學相關聯，但遺傳模式和致病性突變機制各不相同。潛在的易感基因具有許多不同的功能，并參與多種生物過程。這些基因的鑒定及其在腎母細胞瘤腫瘤易感性中的作用促進了研究人員對細胞發育和腫瘤機制的了解，并對腎母細胞瘤的治療具有重要的臨床意義。過去25年的研究已經促使研究者對Wilms腫瘤易感性的認識有了很大的進步。然而，現有證據表明目前的了解仍不完善，其他易感因素仍有待發現。

　　此次研究者在33名患有兒童癌癥的個體中發現了誘導癌癥發生新的易感基因突變。他們通過protein-truncating variant優先級分析得到3個最強信號基因-TRIM28，FBXW7和NYNRIN。 33個患者中有21個存在TRIM28突變。研究者還發現這一基因與Wilms腫瘤罕見的上皮亞型存在很強的相關性，16個腫瘤患者中呈現出14個是上皮或上皮占優勢的。在患有其他兒童或成人癌癥的個體中沒有發現TRIM28突變。研究者再四個患有腎母細胞瘤的患者發現了FBXW7突變，在三個患有腎母細胞瘤的個體中鑒定出NYNRIN中的雙等位截短突變。最后，他們鑒定出了兩個從頭KDM3B突變，其表明KDM3B可作為兒童癌癥易感基因產生作用。

　　研究人員表示，鑒定出的四種新Wilms腫瘤易感基因-TRIM28，FBXW7，NYNRIN和KDM3B參與多種生物學過程，并且與其他17種已知的Wilms腫瘤易感基因一起，占所有Wilms腫瘤病例的約10％。

　　研究者建議所有患有腎母細胞瘤的個體都應接受基因檢測，特別是那些具有上皮Wilms腫瘤的患者應該接受TRIM28基因檢測。 他們分析的家族性Wilms腫瘤簇中只有三分之一歸因于目前已知的基因，這表明Wilms腫瘤易感因素有待進一步被發現。