前言
大環內酯類是使用最廣泛的的抗生素之一，其治療慢性呼吸疾病范圍較廣，其中包括囊性纖維化，非囊性纖維化支氣管擴張以及慢阻肺（COPD）。
對于具有慢性氣道炎癥和支氣管高反應的哮喘而言，大環內酯類是及有吸引性的治療選擇。慢性哮喘經常合并急性加重，而急性加重大多是由呼吸道病毒感染誘發。鑒于大環內酯類的免疫調節和潛在的抗病毒特性，其治療哮喘可獲益。另外，大環內酯類可廣譜覆蓋包括非典型肺炎支原體和肺炎衣原體在內的呼吸道病原體，而肺炎支原體和肺炎衣原體均與慢性哮喘和急性發作相關。
大環內酯類具有一個至少12種元素組成的大的內酯環，通過對環的大小和結構進行更改，可獲得不同特性的藥物。例如，紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素和醋竹桃霉素含有14元環，而阿奇霉素含有15元環。此結構的微妙改變產生了新的大環內酯類，特別是阿奇霉素，生物利用度，酸穩定性和半衰期（40-68
h）均得到改善。酮內酯，如泰利霉素，衍生自阿奇霉素且結構與大環內酯類相似；與其它大環內酯類相比，酮內酯有兩個細菌核糖體結合位點，可較好的抵抗對大環內酯類耐藥的病原體。
使用大環內酯類治療哮喘的科學依據可能具有說服力，但其臨床試驗療效卻存在差異性，可能因為很多研究存在不足。雖然近期的一項薈萃分析顯示使用大環內酯類3周或以上可改善呼氣風流速，臨床癥狀，生活質量和氣道高反應性，但2005年的一項Cochrane數據系統分析結果是不確定的。然而，抗生素的耐藥風險和長期使用大環內酯類的不良反應必須納入考慮。
雖然目前使用大環內酯類治療哮喘難以評判，但似乎有理由對其保持謹慎樂觀的態度。哮喘是一種具有不同表型和亞型的異質綜合征。大環內酯類可有效治療某些表型患者。最近的一項研究顯示，阿奇霉素治療可顯著減少嚴重嗜中性粒細胞性哮喘亞組患者病情急性加重頻率，雖然獲益機制尚不清楚。但此研究的主要終點是在26周治療期間的病情急性加重頻率。通常FEV1被視為主要衡量結果，而急性加重頻率可能更具有臨床和經濟學意義。
此篇綜述，我們評估慢性哮喘和急性加重的臨床試驗證據，并討論大環內酯類的科學價值以及與哮喘病理生理的相關性。最后，還討論大環內酯類治療的潛在危險，未來研究發展和其治療哮喘的臨床方向。
臨床研究：矛盾的證據
在20世紀中葉，口服糖皮質激素廣泛用于維持和搶救治療，被認為可改善中重度哮喘管理。但此改善需以皮質激素產生的副作用為代價，因此被迫尋求節制激素療法研究。
1958年，Kaplan 和Goldin報道醋竹桃霉素可減少因頻繁感染導致急性加重的哮喘患者的咳痰量和激素使用量，其它研究也顯示相似的節制激素效果。醋竹桃霉素還可抑制甲基強的松龍清除，可進一步增強節制激素。但在**龍中未見此療效。
雖然長期大環內酯類治療可降低重度哮喘患者口服糖皮質激素維持使用劑量，但對肝毒性的憂慮限制了其廣泛使用。吸入性糖皮質激素的使用極大的降低了口服糖皮質激素對哮喘維持治療的劑量，因此臨床研究的重點從節制激素療法轉向輔助療法。
哮喘臨床研究采用一系列測量方法定量評估大環內酯類療效并確定是否某些疾病特征可更好的對大環內酯類產生反應。但這些結果存在矛盾性，并可能與多種因素相關。
哮喘表型
哮喘的異質性可引起患者不同的自然史和治療反應，因此大環內酯類治療不可能對所有表型患者均有效。不同哮喘表型的聯合分析會部分解釋臨床研究中模凌兩可的結果。由于COPD的產生和病理生理也有異質性，因此在分析COPD研究時也會遇到此問題。
嗜中性粒細胞性哮喘較其它哮喘亞型對大環內酯類治療響應更佳；此類患者的特點是氣道中最豐富的粒細胞是中性粒細胞，對吸入糖皮質激素等常規療法響應較差，且多見于重度哮喘患者。
Brusselle及其同事報道，與安慰劑相比，阿奇霉素可顯著降低重度嗜中性粒細胞性哮喘患者急性加重頻率，但對所有患者進行綜合分析時，此獲益消失。此作用機制尚不清楚，可能與大環內酯類的抗菌作用和免疫調節作用相關。嗜中性粒細胞性哮喘與細菌負荷和白細胞介素8增加相關。Simpson及其同事的研究顯示，克拉霉素治療顯著減少重度哮喘患者痰液中白細胞介素8濃度和中性粒細胞數目。此療效首先在彌漫性泛細支氣管炎中發現，在此疾病中中性粒細胞性炎癥發揮關鍵作用。
慢性非典型病原體感染
眾多研究探討慢性肺炎衣原體或肺炎支原體感染是否對大環內酯類治療有更好反應，但結果并不相符。
Kraft及其同事報道，克拉霉素治療經
PCR證實的上部和下部呼吸道樣本感染肺炎衣原體或肺炎支原體的哮喘者，可顯著增加其FEV1.但Sutherland及其同事未重現類似結果，且克拉霉素顯著改善PCR陰性組患者的氣道高反應性。此對立性結果可能與慢性非典型病原體感染的難以準確診斷相關。血清學和PCR的聯合是檢測非典型病原體感染的金標準。由于病原體培養靈敏性較低，血清學和PCR的靈敏性可變，因此兩個研究中雖然使用相似的樣本和PCR技術，但PCR檢測出的肺炎支原體和肺炎衣原體的感染率不同。
疾病嚴重程度和癥狀控制
哮喘嚴重程度的評估主要基于患者治療前的臨床癥狀和達到充分的控制癥狀所使用的最低藥物劑量。
大環內酯類似乎可有效治療癥狀難以控制的重度嗜中性粒細胞性哮喘。相反，對于基線時吸入高劑量糖皮質激素即可控制癥狀的中至重度哮喘兒童，不能從大環內酯類治療中獲益。同樣，對于基線時吸入低劑量糖皮質激素控制癥狀不佳的吸煙的嗜中性粒細胞哮喘患者，使用大環內酯類治療后癥狀無顯著改善。
研究者認為，大環內酯類短期治療（12周）可能是造成此差異的原因。但是，癥狀未充分控制的輕至中度哮喘患者在增加額外治療前應吸入高劑量糖皮質激素以進行優化，主要是因為吸入糖皮質激素聯合或未聯合長效β受體激動劑均可改善癥狀和肺功能并減少急性加重風險。另外，對于哮喘癥狀已控制的患者而言，很難檢測某種臨床癥狀的顯著改善。
