如何協調兩種酶從染色體上去除RNADNA雜合結構？

　　由分子生物學研究所的Brian Luke和Helle Ulrich教授領導的兩個研究小組已經破譯了如何協調兩種酶RNase H2和RNase H1從染色體上去除RNA-DNA雜合結構。

　　RNA-DNA雜合體對于促進正常的細胞活動（如基因調控和DNA修復）很重要，但過多也有DNA受損的風險，并可能導致神經退行性疾病和癌癥。 Brian和Helle在今天發表在《 Cell Reports》上的文章中表明，RNase H2酶主要是在DNA復制后去除RNA-DNA雜合體。然后，任何剩余的RNA-DNA結構都會被RNase H1去除，而RNase H1的作用與細胞周期無關。

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　　通常發現DNA是穩定的雙鏈結構。但是，DNA有時也會與RNA相互作用形成調節基因表達和DNA修復的RNA-DNA雜化結構。 R-環是一種特殊類型的RNA-DNA雜合體，其中RNA鏈與DNA分子的一條鏈結合，并推出另一條DNA鏈，從而使其暴露為單鏈環。 R環可調節基因活性，但由于不正確的去除會損壞DNA，從而可能引起突變，因此也會迅速變得危險。因此，過量的R環形成可能對細胞有毒-實際上，已知R環去除蛋白中的突變會導致神經炎性疾病和癌癥。

　　RNase H1和RNase H2酶催化R環的去除，降解RNA鏈。另外，RNase H2還具有切除單個核糖核苷酸的輔助能力，有時會被聚合酶錯誤地摻入DNA中，稱為核糖核苷酸切除修復（RER）。先前的研究表明，RNase H2的突變比RNase H1突變對基因組穩定性的破壞更大，這表明RNase H2在維持基因組穩定性方面具有更重要的作用。但是，從來沒有完全了解這些重要的酶是如何協調的。

　　為了剖析RNase H1和H2在R環去除中的獨特作用，作者改造了酵母，使其僅在細胞周期的特定階段表達RNase H1和H2，然后將其暴露于甲磺酸甲酯（MMS）中，這種物質會增加R環形成。在此條件下，只有能夠有效去除R環的酵母才能生存，而那些具有受損R環去除能力的酵母將無法生存。

　　在Ulrich實驗室的支持下，他們發現僅在G2期間（DNA復制后細胞周期的“生長階段”）表達RNase H2的酵母對MMS具有抗性，而僅在S階段（DNA復制階段）表達RNase H2的酵母對）更敏感。這表明RNase H2主要作用是在G2期間處理R環。相反，在G2或S期表達RNase H1的酵母都能在MMS中存活。出乎意料的是，RNase H2在S期的表達實際上引起了更多的DNA損傷，這需要一種特殊的DNA修復方法，即同源重組來修復。先前不知道該途徑在S期起作用。因此，這項研究可能已經揭示了一種未探索的修復途徑，該途徑可抵抗DNA復制過程中RNase H2活性引起的損傷。

　　這些結果可以解釋為什么細胞進化出兩種不同的RNAse H酶。Brian Luke說：“我們認為RNase H2是修復大多數RNA-DNA雜種的'管家'酶，但它受到細胞周期的嚴格調節，僅在G2期或DNA復制后起作用。” Brian和Helle推測這可能是因為RNase H2的額外RER活性在DNA中產生了缺口，這在S期DNA復制過程中有雙鏈斷裂的風險。因此，細胞可能還進化出了一種不具有RER活性的二級酶RNase H1，它可以在細胞周期的所有階段（包括S期）發揮作用。

　　這些發現有助于我們進一步了解細胞如何修復與RNA-DNA雜種有關的DNA損傷以及該過程的損傷如何導致疾病。