如何戰勝癡呆癥？

　　如果想解決衛生醫療系統成本高漲的危機，我們需要想辦法戰勝癡呆癥。

　　美國政界很少能達成一致。但在2007年，經過3年研究老年人護理的成本，民主黨和共和黨難得地達成了一致：老年癡呆是衛生醫療系統成本高漲的主要原因。

　　2007年，全球被診斷有老年癡呆的人不到3000萬，但很明顯，這些年這個數字猛漲。目前的預測表明，到2050年，全球老年癡呆患者可能達到超過1.3億。屆時，美國醫療系統每年花在阿茲海默癥等疾病的費用會超過1萬億美金。據前美國眾議院議長Gingrich回憶，當他們看到研究結果時，他們面面相覷。他們知道，如果不戰勝老年癡呆癥，整個衛生醫療系統都會被拖垮。

　　Gingrich現在仍然能感覺到當時的那種緊迫感。人們對相關研究的資金支持遠遠跟不上問題擴大的速度。治療靶標聊聊無幾，學界對阿茲海默癥的了解也非常淺。目前超過200個阿爾茨海默病治療的臨床試驗已經終止，因為治療無效。在幾種可用的治療中，沒有一種能暫停疾病進程。對此，Gingrich指出，他們面臨著的是一場海嘯，并正在嘗試用一桶水來應對它。

　　這個信息開始在全世界傳播，這給臨床醫生和科學家帶來希望。專家表示，只要做到3件事就可以解決這個問題：有更多的錢可用于研究、有更好的診斷和藥物，以及一場勝利——無論多小的勝利，都能鼓舞士氣。

　　梅奧診所（Mayo Clinic）的神經病學家Ronald Petersen指出，我們真正需要的是一次成功。經過這么多的失敗，一場臨床勝利“將激發人們的興趣，告訴人們這不是一場必輸之戰。

　　成本計算

　　老年癡呆是高收入國家人們死亡的第五大原因之一，但它是最昂貴的疾病——患者需要接受持續多年的、昂貴的護理。然而，與許多其它疾病相比，老年癡呆的研究資金相對匱乏。例如，美國國立衛生研究院（NIH）2015年對老年癡呆的年度資助只有約7億美元，而心血管疾病的資金約為20億美元，癌癥的資金則超過50億美元。

　　有一個問題顯而易見。會哭的孩子有奶吃，也就是說，其它疾病，最典型的如乳腺癌和艾滋病患者會通過多種呼吁活動，爭取到專項研究基金。但是，正如非營利組織 UsAgainstAlzheimer組織的主席和聯合創始人George Vradenburg指出，但阿茲海默癥病人都是很安靜的，不會走上街頭為自己爭取這些權益。

　　Vradenburg繼續表示，對此，最大的原因是“老年癡呆的病人選擇隱藏起來”。老年癡呆主要影響老年人，并且經常被誤解為是正常的老化現象。這個病讓病人和家人覺得不光彩。此外，病人需要大量細致的照顧，家屬會非常疲累。很少病人和家屬會選擇站出來，呼吁政府支持相關研究。

　　幸運的是，過去五年關于老年癡呆的社會和政治意識有所增加。華盛頓老齡化研究聯盟（Alliance for Aging Research）的首席執行官Susan Peschin指出，很多機構開始展開合作，這具有非常重要的意義。除了Peschin的這個研究聯盟，美國境內還有50多個研究阿爾茨海默病療法的非營利組織。

　　目前老年癡呆相關的政府投資也大大增加。法國首先采取行動，于2008年啟動了為期5年的國家級阿茲海默病計劃，并投入2億歐元（2.2億美元）。 2009年，德國神經退行性疾病中心（German Centre for Neurodegenerative Diseases）成立，年度預算為6，600萬歐元。英國在癡呆研究方面的支出在2010年至2015年期間翻了一番，達到6600萬英鎊（8200萬美元）。歐盟通過創新藥物倡議（Innovative Medicines Initiative）和聯合規劃（Joint Programming），每年為老年癡呆的研究投入數千萬歐元的資金。澳大利亞正在進行一項為期5年，投入為2億澳元（1.5億美元）的老年癡呆研究基金項目，目前已完成一半。

　　法國里爾大學醫學院（University Hospital of Lille）的神經學家和遺傳學家Philippe Amouyel表示，這是一個全球性的挑戰，沒有一個國家能夠獨立解決這個問題。然而，美國是迄今為止最大的支持者，這有賴于Gingrich和Kerrey的努力。NIH的阿茲海默癥和其它癡呆癥的年度預算在過去一年中猛增至約10億美元，并且NIH計劃在接下來的幾年內把這一數字增加到兩倍——即使在美國政治局勢不佳的情況下。Kerrey指出，阿茲海默氏癥才不管你是哪個政黨的。

　　聯邦咨詢委員會的主席Petersen表示，委員會在2012年提出的20億美元是“合理的數字”。他補充說，現在研究者們需要擔心的只是，拿到這筆錢之后該做什么。

　　答案可能在很大程度上取決于Lilly公司開發的名為solanezumab的藥物的命運。這種基于抗體的藥物作用機制是清除β-淀粉樣蛋白，阿茲海默癥患者腦內這些蛋白會形成粘性斑塊。到今年年底，Lilly公司預計公布一項規模為2100人的臨床試驗結果。該試驗檢測的是該藥物是否可以延緩輕度阿茲海默癥患者的認知衰退。早期試驗中，該藥物對輕度阿茲海默癥患者有明顯的認知益處，但是在測試的最后階段，這種益處可能消失——幾乎所有其它有潛力的化合物都經歷了這樣的悲劇。

　　沒人期待能治愈阿茲海默癥。如果solanezumab確實能延遲大腦退化，最理想的結果也不過是把患者的認知測試結果提升30-40%。但即使這樣的微小改進也值得慶祝，因為至少向制藥行業和科學家證明了老年癡呆的改善是可行的。相反，如果solanezumab也遭遇滑鐵盧，這將會對阿茲海默癥領域的研究造成重大打擊。

　　倫敦大學學院（University College London）的神經發生學家John Hardy 表示，solanezumab就像是道路的分叉口，非常重要。它的重要性不在于本身和Lilly公司。

　　阿茲海默癥危機

　　科學層面上，solanezumab的成功可以為有爭議的淀粉樣蛋白假說提供支持。該假說認為，β-淀粉樣蛋白在大腦中的積累是阿茲海默癥的觸發因素之一。之前的淀粉樣蛋白清除劑導致許多人得出結論，斑塊形成是疾病的結果，而不是其原因。但那些支持淀粉樣蛋白假說的研究者認為，藥物給予的時間太晚，或者因為部分受試者并沒有淀粉樣蛋白的積累——可能部分患者是其它類型的癡呆癥。

　　在最新的solanezumab試驗中，Lilly公司尋找輕度認知損傷的參與者，并使用腦掃描和脊髓液分析來證實其腦中存在β-淀粉樣蛋白。另一家公司Biogen在其靶向淀粉樣蛋白藥物aducanumab的臨床試驗中采用了相同的方法來篩選參與者。今年早些時候，一項165人的研究的早期數據顯示Biogen的aducanumab成功地清除了β-淀粉樣蛋白，并且延緩了認知衰退。

　　如果后續試驗也支持這一結論，“這至少告訴我們，β-淀粉樣蛋白在級聯中處在比較上游的位置，值得作為藥物治療的靶標，”瑞士日內瓦大學（University of Geneva）臨床神經科學家、參與了aducanumab臨床試驗的Giovanni Frisoni這樣說。

　　要戰勝，先延緩

　　雖然β-淀粉樣蛋白假說的爭論仍在繼續，但科學家們和制藥行業對于在早期進行藥物干預，清除淀粉樣蛋白質的興趣卻日益濃厚。布里格姆婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital） 的神經科醫生Reisa Sperling擔心，哪怕輕度癡呆也是不可挽回的腦細胞死亡的表征。她指出，你可以從大腦中清除所有的淀粉樣蛋白，或阻止淀粉樣蛋白進一步積累，但你卻無法讓神經元再生。

　　這就是她領導無癥狀阿茲海默癥抗淀粉樣蛋白治療計劃（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s，或叫A4計劃）的原因。該計劃投入1.4億美元，對照組為安慰劑的solanezumab研究，旨在治療存在淀粉樣蛋白聚集、但沒有明顯認知減退跡象的患者。A4不是她參加的唯一試驗計劃。今年3月，她和南加州大學（University of Southern California）阿茲海默癥治療研究所（Alzheimer’s Therapeutic Research Institute）的神經學家Paul Aisen啟動了一項臨床試驗。該試驗包含1650名無癥狀的患者，這些患者具有β淀粉樣蛋白積累的早期征兆。該項臨床試驗的藥物來自Johnson & Johnson公司。這種藥物能阻斷β-分泌酶——一種負責產生β-淀粉樣蛋白的酶。

　　這些干預被稱為二級預防，因為它們針對已經開始形成淀粉樣斑塊的患者。 Sperling和Aisen也計劃測試所謂的一級預防。今年8月，他們收到NIH資金，開始治療大腦內β-淀粉樣蛋白水平正常，沒有認知衰退跡象，但阿茲海默癥的高風險（根據年齡和遺傳背景）的人。

　　華盛頓大學醫學院（Washington University School of Medicine）神經病學家、顯性遺傳性阿爾茨海默病網絡的研究者David Holtzman指出，他們能做的就是延遲疾病的發病，給那些基因缺陷、容易在相對年輕的年紀就患上阿茲海默癥的人使用solanezumab或另一種抗β-淀粉樣蛋白治療。

　　二級預防最終可能意味著需要篩查每個中年及以上的個體是否存在淀粉樣蛋白聚集的跡象。盡管目前的測試方法要么十分昂貴（3000美元的腦部掃描），要么是侵入性檢查（脊髓敲擊）。布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）神經病學家Dennis Selkoe指出，研究人員已經找出了十幾種可能的、基于血液的生物標志物，但沒有一個符合預期。

　　然而，廉價且容易的β-淀粉樣蛋白診斷測試最終可能被證明是不必要的。Sperling指出，一些人建議給任何有心臟病風險的人提供降膽固醇藥物。類似地，臨床醫生可能給很多可能患阿茲海默癥的人（包括那些沒有淀粉樣蛋白聚集跡象的人）服用β-淀粉樣蛋白清除劑來預防老年癡呆。

　　多靶標

　　正如膽固醇不是心臟病的唯一原因一樣，β-淀粉樣蛋白也不是阿茲海默病的唯一驅動因子，還有tau，一種存在于大多數阿茲海默癥患者大腦中引起神經原纖維纏結的蛋白。幾家制藥公司靶向tau蛋白，但很少大型藥物企業針對其它類型靶標的藥物候選者。對此，行業顧問和前歷來行政人員Bernard Munos指出，大藥企喜歡追求相對簡單的目標，不愿意離開舒適區。

　　這是一個問題，紐約市阿茲海默癥藥物發現基金會（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）首席科學官Howard Fillit表示，我們需要增加阿茲海默癥靶標的多樣性。

　　在淀粉樣蛋白和tau蛋白之后，研究人員關注的唯一目標是神經炎癥——即麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）神經發生學家Rudy Tanzi所說阿茲海默癥的“第三條腿”。

　　他把阿茲海默癥比作大腦中的野火。斑塊和神經元纏結是最初的火種，但伴隨而來的神經炎癥是火上澆油的油。Tanzi指出，一旦火焰肆虐，單單滅掉火種是不夠的。

　　這可以解釋為什么重度老年癡呆患者使用淀粉樣蛋白清除劑無效。對于這些個體，或許減少腦免疫細胞——小膠質細胞的炎癥活性能有幫助。藥物研究人員現在關注兩個基因——CD33和TREM2——這兩個基因參與小膠質細胞功能。但是，Tanzi指出，還有另外幾十個基因值得注意。這些基因都沒有人研究，但萬一有個基因可能引發新的療法呢？

　　替代途徑

　　許多阿茲海默癥專家強調需要開發更低成本的、不需要藥物研發的干預手段。例如，澳大利亞新南威爾士大學（University of New South Wales）老年精神病學家Henry Brodaty正在測試一種網絡培訓工具。該工具關注飲食、鍛煉、認知訓練和情緒訓練。他們認為，這些因素能延遲老年癡呆的發生。Brodaty等人指出，他們知道，世界上三分之二的老年癡呆都發生在發展中國家。他認為，生活方式干預可能比昂貴的藥物更易推廣。

　　研究人員還需要研究阿茲海默癥以外的其它癡呆癥。向腦供血的血管損傷導致的癡呆被稱為血管性癡呆。另一種α-突觸核蛋白形成蛋白質團塊會導致帕金森病，也稱為路易體癡呆。 tau沉積物導致神經細胞死亡，進而造成額顳葉癡呆。此外還有很多毀滅性的、嚴重神經退行性疾病。

　　倫敦大學學院（University College London）的神經學家Nick Fox指出，我們不應該忽視其它癡呆病。多種類型的癡呆發病機制非常類似。治療一種疾病可以幫助攻克另一種疾病。

　　但也許目前藥物開發的最大障礙是后勤而非科學，臨床試驗癡呆癥需要多年才能完成，因為研究者需要努力招募足夠數量的研究參與者。約翰·霍普金斯阿爾茨海默病研究中心（Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center）主任Marilyn Albert表示，我們需要更快地得到答案。

　　對此，其中一個解決方案就是試驗準備登記表。通過招募有興趣參加研究的人，在實際開發出藥物之前，在新藥物出來之后，盡快開始試驗。Aisen指出，如果想戰勝癡呆癥，我們需要提前登記。

　　1600人COMPASS-ND志愿者招募項目得到加拿大老化神經退行性疾病財團（Canadian Consortium on Neurodegeneration in Aging）的資金資助。蒙特利爾麥吉爾大學（McGill University）神經學家Serge Gauthier指出，招募受試者非常困難。但他補充說，約三分之一的人來到神經疾病診所，都只是主觀認知損傷——他們可能會忘記名字或遭受其它“老年危機”，但他們不符合癡呆的臨床定義。

　　Gauthier表示，這些人非常適用于準備登記：他們是高風險人群，并且對自身健康非常關注。 Gauthier希望找到更多這樣的病人。他自己也符合登記條件，所以他加入了腦健康登記表（Brain Health Registry）項目。該登記表迄今已有超過40，000名參與者，由加利福尼亞大學（University of California）舊金山的研究人員主導。Gauthier定期進行認知測試，并且一旦出現潛在的診斷工具，他就可能被要求進行更多的測試。他指出，這是一件有趣的事情。

　　自愿或不自愿，人們將需要面對癡呆癥，因為在短短幾十年內，幾乎每個人都會有一個朋友或親人罹患癡呆病。芝加哥阿茲海默癥學會（Alzheimer’s Association）首席公眾政策官Robert Egge指出，這個事實很嚇人，所以大家應該行動起來。

　　Egge還表示，他們知道該做什么。但問題是，在災難來臨前準備好，還是災難來臨后再行動？