譯者單位：浙江大學醫學院附屬婦產科醫院
原文：Min Wang, Shiming Lu ?, Shuai Li, et al. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer. Clin Chim Acta. (2013)
1、介紹
孕婦在妊娠期間凝血系統變化巨大，這種血液高凝狀態伴隨著發生深靜脈血栓和產科DIC的風險，使孕婦在分娩過程中面臨出血的高危情況。血漿D-二聚體是交聯纖維蛋白特異性降解產物，是血漿凝血和/或纖維蛋白溶解激活標志物。對非妊娠人群的深靜脈血栓和DIC發生，D-二聚體已經被證明是一種快速、有效、無創的早期篩查指標。深靜脈血栓在妊娠婦女的發病率為0.76-1.72/1000，約為非孕婦女的四倍。嚴重的出血是產科DIC的高危因素，可能對妊娠及產后帶來生命風險。
盡管許多研究表明，D-二聚體的檢測有助于診斷和預測發生深靜脈血栓和DIC等疾病，并可能對妊娠期及產褥的監測有幫助。但目前尚不清楚D-二聚體參考范圍的種族差異性，而且目前D-二聚體的參考范圍是基于非妊娠人群的，對于妊娠人群尚不可用。到目前為止，也沒有針對于中國漢族孕婦孕期D-二聚體的正常參考范圍設定，故本研究目的為探討中國人群孕期D-二聚體的參考范圍。
2、材料和方法
2.1 人群一般資料
本研究收集浙江大學醫學院附屬婦產科醫院2009年3月至2011年8月期間分娩的孕婦數據，研究經醫院倫理委員會批準，研究者均簽署知情同意書。總人群數為2465例健康女性，年齡從18-41歲，隨機分組：80名非孕婦女（對照組）；1343例單胎孕婦組（妊娠組）；1042例產后組（產后組）。對照組排除標準為：年齡小于18歲或大于41歲，個人史或家族史有血栓栓塞性疾病或出血性疾病病史者；肝、腎、甲狀腺疾病史；風濕病；高血壓；糖尿病；惡性腫瘤；靜脈曲張；1月內有外科手術史；近期嚴重感染史；近期藥物影響（口服避孕藥、肝素、維生素K拮抗劑）等。排除上述情況，正常月經周期的非孕婦女作為對照組研究。見表1.
妊娠組的排除標準為：對照組排除的所有條件；多胎；流產病史；妊娠期并發癥；妊娠期高血壓；妊娠期糖尿病等。妊娠組根據胎齡分為三個亞組：孕早期組（孕周≤13+6周，203例）；孕中期組（孕周為14+0周到27+6周，401例）；孕晚期組（孕周為28+0周到41+6周，739例）。
產后組排除標準：對照組與妊娠組的所有條件；產時和產后出血；羊水栓塞；產后DIC；產后嚴重感染；早產或過期產（小于37周或大于42周）；巨大兒（大于4000g）或低出生體重兒（小于2500g）等。產后組按照分娩方式分為兩個亞組：剖宮產組506例，剖宮產指證為頭盆不稱、臀位、胎兒窘迫、疤痕子宮、羊水過少等；陰道分娩組536例均為陰道分娩。
我們還對臨床已經確診或高度懷疑為深靜脈血栓的婦女進行了數據收集與對比參照。
2.2 D-二聚體的濃度測量
標本采集：抽取受檢者靜脈血放至含3.2%枸櫞酸鈉（109mmol/L）的真空抗凝管，按9：1的比例做抗凝處理后在室溫下用離心機以3000r/min速度離心10min中后取血漿待測，儀器和試劑法國STAGO STA-R全自動立式血凝分析儀，試劑由法國STAGO公司原裝進口。測定方法免疫比濁法。余略。
2.3 統計分析
采用SPSS 16統計分析軟件進行統計學分析，計量資料用t檢驗，結果以均數±標準差表示。偏態分布配對資料采用配對比較的秩和檢驗（Wilcoxon Signed Ranks Test）、偏態分布多組之間比較采用多個獨立樣本比較的秩和檢驗。P<0.05有統計學差異。余略。
3、結果
3.1 D-二聚體妊娠期的參考價值
對照組（非妊娠組）D-二聚體濃度的95%百分位數為 0.56mg/l，孕期D-二聚體濃度逐漸升高，孕周與D-二聚體濃度高度正相關。（RS=0.70，P<0.001）。見表2.
血漿D-二聚體濃度在孕早期和孕中期相對穩定升高，在孕晚期繼續升高。在孕早期組，14.78%的孕婦血漿D-二聚體水平超過0.5mg/l，在孕中期組和孕晚期組，超過0.5mg/l的人群分別為70.82%和95.94%。各孕周組血漿D-二聚體濃度間存在統計學差異（P<0.05）。見表3.
3.2 D-二聚體在產褥期的參考價值
產后組按照分娩方式分為兩組。在陰道分娩組，435例自然陰道分娩，101例進行了器械助產。剖宮產組中，302例為擇期剖宮產，204例進行了急診剖宮產術。擇期剖宮產的指證為臀位、頭盆不稱、羊水過少、疤痕子宮。急診剖宮產指證為：胎兒窘迫和難產。每個產婦產后3天均進行了D二聚體的檢測。
在我們的研究中，產后組產婦D二聚體水平在分娩期仍繼續增高，到產后第一天達到高峰，然后開始下降，至產后42天左右恢復至非孕水平。陰道分娩組產后D二聚體水平的95%百分位數為第一天7.4mg/l，第二天3.4mg/l，第三天2.11mg/l，產后42天為0.85mg/l。剖宮產組產后D二聚體水平的95%百分位數為第一天10.46mg/l，第二天3.79mg/l，第三天2.98mg/l，產后42天為1.03mg/l。具體見表4。對個體觀察發現，產后第一天血漿D二聚體的變化是最顯著的。
剖宮產組產后第二天及第三天的D二聚體的濃度顯著高于陰道分娩組（P<0.05和P<0.001），大多數產后第三天的血漿D二聚體濃度大于0.5mg/l，在產后42天左右降低至一定水平。見表5。與自然分娩比較，器械助產的產婦產后第一天和第二天的血漿D二聚體水平顯著升高。而擇期剖宮產與急診剖宮產的產婦產后D二聚體水平無顯著性差異。我們也對臨床高度懷疑或診斷深靜脈血栓的2例產婦進行了D二聚體監測，發現這兩例發生深靜脈血栓的產婦血漿D二聚體水平顯著升高。見表6。這兩例深靜脈血栓在產后第三天及第五天通過超聲檢查發現。積極的產后D二聚體檢測有利于深靜脈血栓未形成前的篩查。發生深靜脈血栓產婦的血漿D二聚體濃度顯著高于無并發癥的產后組人群（P<0.05）。
4、討論
很多學者研究妊娠期及產褥期的血漿D二聚體變化，但很少有人得出公認的臨床參考數據。由于測量儀器和實驗室不同導致D-聚體的測定數值及閾值范圍也有待統一。而且這些研究人群都基于西方人種，這些參考區間也不適合于中國漢族孕產婦人群。
靜脈血栓是孕產婦死亡率和發病率的高危因素，雖然血漿D二聚體閾值檢測有助于發現非孕人群急性血栓栓塞形成，由于妊娠期隨孕周增加血漿D二聚體有上升趨勢，我們需要新的參考指標來發現及診斷妊娠不同時期血栓栓塞的發生。在研究中發現，在分娩期產婦血漿D二聚體顯著升高，其后在產褥期快速下降，然而我們需要掌握妊娠不同時期血漿D二聚體的臨界值。由于妊娠期病理和生理改變會影響相應的化驗結果，所以確立妊娠期及產褥期的D二聚體正常參考范圍是困難的。為確保參考區間的可靠性，適當的納入和排除標準是必要的，在我們的研究中也參考了相應的指南。正如我們的預期，妊娠期隨孕周增加血漿D二聚體濃度隨之增加，在孕晚期濃度最高。孕早期血漿D二聚體濃度參考范圍為0.66mg/l，孕中期為2.29mg/l，孕晚期為3.12mg/l。通過比較不同分娩方式的產后D二聚體濃度，發現產后第二天、第三天剖宮產分娩與陰道分娩的產婦D二聚體濃度均存在顯著差異（P<0.05和P<0.001），因此對不同分娩方式產后D二聚體參考范圍應有各自的參考范圍。我們的研究還發現產后42天血漿D二聚體水平恢復至非孕狀態。
我們研究發現D二聚體的濃度從孕晚期到產后第一天顯著升高，而且產后第一天的濃度分布范圍較寬，尤其是剖宮產術后的產婦，血漿D二聚體范圍由0.1mg/l到20mg/l，這可能與分娩過程中發生的正常生理反應相關。我們隨訪了所有產后血漿D二聚體濃度大于10mg/l的正常產婦，發現這些產婦第二天的D二聚體水平大幅度下降，并在產后第三天下降到4mg/l左右，在這些產婦產后的觀察中發現除了FIB的水平略高于參考區間外，沒其他血液學參數異常。這些研究結果進一步證實產后高D二聚體水平可能與生理分娩過程相關。
通過對剖宮產術后發生深靜脈血栓的2例產婦研究發現，動態觀察D二聚體的濃度變化比絕對數值更重要。相對對照組術后血漿D二聚體濃度的下降，這2例產婦術后的血漿D二聚體濃度呈持續高濃度表現。雖然在妊娠期及產褥期的血漿D二聚體水平高于非孕婦女，但這些產婦產后的D二聚體水平在產后3天快速下降，如果產婦產后的D二聚體呈持續高濃度趨勢，則需高度懷疑血栓栓塞性疾病的發生。
不同的實驗室，不同的檢測試劑會得到不同的參考范圍。我們使用的檢測方法為通過STA-R演化凝血分析儀進行的乳膠免疫比濁法，所以我們的研究與既往研究的血漿D二聚體參考范圍有所不同。在參考范圍的描述在上，有些學者采用的是2.5th-97.5th的百分位數法表示，我們用95%的百分位數值代表95%的可信參考區間。所以我們的研究是目前唯一通過STA-R演化凝血分析儀進行的乳膠免疫比濁法得到的中國漢族人群妊娠期和產褥期的血漿D二聚體濃度參考范圍。
正如預期的結果，我們的研究發現以血漿D二聚體濃度為0.5mg/l的截斷值用以排除妊娠期及產褥期的血栓栓塞性疾病是不可取的。基于上述研究，針對妊娠期及產褥期婦女的血栓栓塞性疾病的血漿D二聚體濃度的診斷閾值應有所上升調整。然而通過超聲診斷為血栓栓塞性疾病的婦女是少數的，而對于已經診斷為血栓栓塞性疾病的婦女可以建立相關的診斷閾值模式，但這需要足夠大樣本量的血栓栓塞性患者的人群才能完成。這將是一個長期的、大樣本的、可能非常昂貴的多中心研究。