它做到了SARS做不到的事情！帶你走近Delta變異株

今年年初Delta變異株在印度出現后，立刻在短短幾月內席卷印度，并擴散至全球。近日，北京市突發感染中石油員工病例和大連市內瘋狂傳播的多例，均是Delta變異株。究竟為什么Delta變異株展現了比Delta更為恐怖的傳染力？

　　Nature在首頁推送了一篇重磅新聞特稿：《冠狀病毒如何感染細胞，以及為什么Delta如此危險》。這篇文章詳細的梳理了新冠病毒相對于SARS在傳播上更大的危害，從病毒結構原理上分析了為什么變異株如此危險。

　　傳播能力，新冠比SARS更強更快

　　在新冠大流行的早期，研究人員就發現，新冠病毒的突刺蛋白的RBD （receptor binding domain，受體結合區域） 會與細胞上的ACE2受體結合，從而完成對細胞的入侵。大量存在于人類喉部和肺部細胞的ACE2受體同樣是SARS病毒入侵細胞的“停靠點”，但是與SARS相比，新冠與ACE2結合的能力強上2-4倍，這也使得新冠的原始毒株感染性就超過SARS。之所以出現這樣的差異性，是由于新冠病的RBD相對于SARS發生了改變，變得更容易與ACE2結合。

　　和上述原理類似，讓全球當下頭疼的幾種變異病毒同樣由于發生了與RBD有關的變異，而變得更有傳播力和侵入性。比如Alpha病毒 ，其傳播力是原始病毒的數倍，主要原因是突刺蛋白上的10個變異讓RBDs發生了傳播功能上的變化，使得病毒更容易侵入細胞。現在正在四處流行的Delta則是突刺蛋白上有多個變異，其中RBD上的三個變異讓它同時具備了更強的ACE2受體結合能力和免疫逃逸能力。

　　新冠病毒的突刺蛋白和人類細胞上的ACE2結合之后，并不是立刻就進入細胞的。接下來，病毒會通過雙方“勾搭”在一起的結構，向細胞射入自己的基因物質。是的，你沒看錯，它通過相連結構把自己和細胞拽到一起，然后融合細胞膜，把自身基因物質射進人類的細胞里……就像下面這張圖示意的這樣，上方是病毒，下方是細胞，中間的綠色結構是經過酶學改變后的連接結構——它本來是突刺蛋白和ACE2受體結合的結構——通過這個結構，病毒對細胞實現了真正意義上的入侵。

　　這個傳播結構也是新冠與SARS不同的地方，新冠在與ACE2受體結合之后，會有效的利用TMPRSS2這種呼吸系統細胞外廣泛存在的生物酶，這種酶會高效的裁切突刺蛋白上的亞段，讓被暴露出的結構能快速的插入附近的細胞膜中，也就是上圖中綠色繩狀物的下端那樣，插入到宿主的細胞膜內。之后，這個結構會快速的折疊，如上圖所示，拉攏病毒和宿主細胞，強迫兩者結合。

　　換言之，新冠病毒在用宿主自身存在的生物酶來幫自己入侵宿主的細胞，而這僅僅是它利用宿主的開始。

　　與之相比，SARS病毒則無法使用這樣高效且“先進”的方案，必須使用內體 （endosome） 作為載體進入細胞，一方面使用內體不如上面這個“拉鏈”結構迅速，另一方面病毒還可能被內體困住。這也是為什么本來被認為應該有效的氯喹在臨床試驗中最終被發現對新冠無效，因為氯喹是通過干擾內體來影響冠狀病毒的，過去的經驗認為它應當起效，而新冠根本不走老路，干擾內體這個SARS的中間商，不影響它這種直接侵入細胞的路徑。

　　進入細胞后，新冠反客為主

　　如果你認為新冠和我們的細胞結合，只是在破壞我們的細胞，那你就想錯了——它干的比這可怕得多。

　　新冠在通過上面那種有點惡心的方式把自己的內容物吐進我們的細胞之后，開始利用和操控人類的細胞來復制自己甚至武裝自己。

　　首先它會暴力奪取“政權”——新冠進入細胞的第一批排頭兵當中的Nsp1蛋白，會直接把宿主細胞內的沒有病毒標記的mRNA“斬殺”，斬斷我們自身的mRNA工作路徑。緊接著，新冠病毒會讓我們細胞內本來的蛋白合成工作停工70%。Nsp1蛋白依然在這個流程里打主力，它的重要作用是直接用物理方法堵住核糖體的通道，讓我們自己的mRNA進不來無法“支援”工作 （而里頭的都因為被切斷而無法正常工作） 。

　　此時細胞內僅剩下的轉錄能力全部用于轉錄病毒RNA——到這一步，細胞已經變成了新冠的地盤，我們原本的蛋白合成工作大部分被停止，原來的員工大部分被殺害，剩下的合成材料被用于合成病毒所需的蛋白——包括突刺蛋白等片段在內——這些片段利用人類細胞的材料和結構完成組裝，形成新的病毒，準備出去感染新的細胞。

　　進入細胞后，新冠還會關閉細胞的警報系統。這一流程通過多種手段實現，其中一種被人類觀察到的手段是不讓細胞核里的mRNA出來，同時避免其產生能夠預警免疫系統的蛋白。同樣的Nsp1發揮了重要作用，它堵住了細胞核進出的所有路徑，保證了沒有任何東西能夠逃走。最后這個手段導致很多細胞被感染了但是很少發出警示信號，免疫系統在一段時間內都無法發現問題，而等到免疫系統發現的時候，情況可能已經變得非常嚴重，由于面對大量的被感染細胞，免疫系統會發生強烈的反應，可能導致人體因為過于強烈的免疫反應而受損甚至死亡。

　　兼并細胞，擴大病毒生產

　　在細胞內完全掌權之后，新冠會進一步對細胞進行改造，它在細胞內合成的那些蛋白片段，比如突刺蛋白，可能跑到細胞表面去改變細胞的表層，讓這個已經被感染的細胞與周圍表達ACE2的細胞進行結合，融合出有多個核的巨大單個呼吸細胞。下圖就是被新冠感染后形成的擁有多個細胞核的融合細胞結構，染色為藍色的是細胞核，染色為綠色的是突刺蛋白，染色為紅色的是細胞骨架。

　　SARS病毒是無法形成這種融合結構的，但是過去發現艾滋病毒和單純皰疹病毒可以形成這種結構。有假設認為，這種融合結構可以讓受感染的細胞變得更強壯，以生產越來越多的病毒——說白了，新冠在占領一個細胞之后，進行了資源兼并，擴大和升級了自己的工廠，占領更多人類細胞的生物資源，奴役更多人類細胞的勞動力，讓這個工廠可以更長久更大量的制造和生產新冠病毒。

　　有中國研究團隊觀察到，感染新冠的細胞甚至可以和淋巴細胞形成這種融合結構——淋巴細胞可是人體的免疫細胞，病毒抓免疫細胞來形成融合結構，這個行為可是相當的大膽。我們已經知道腫瘤細胞通過這種手段來形成免疫逃逸機制，但是新冠病毒并不是采用這種手段來免疫逃逸——一種可能的解釋是，新冠僅僅是逮住這些在附近巡邏的免疫細胞來避免被偵察到，算是一種反偵察技術。

　　總體來說，新冠病毒對待人類細胞的方案就是——“請客 （突刺蛋白和ACE2受體勾搭在一起） "、 “斬首 （讓細胞自己的mRNA失效，自身蛋白質生產大部分停工） ”、“收下當狗 （用人類細胞來生產更多病毒） ”。

　　變異株會加重病情嗎？加重誰的病情？

　　由于新冠變異太快，研究的速度暫且還趕不上新形式——新冠能夠在感染者體內自動高速變異，并不必須要接觸其他的冠狀病毒，只是大量變異株并沒有流行起來，因此我們目前只觀察到了一部分“主流”變異株。

　　在目前比較受到關注的變異株當中，研究的重心集中在其增強的傳播能力，這些變異株是否變異出了加重病情的能力，實際上尚未得到透徹研究。近期，一項中國研究留意到，Delta變異株會在感染者的肺部和咽喉部位更快的增長，且病毒載量水平千倍增高。但是，這還不能肯定Delta是否會加重病情，或者說，會否加重所有人的病情。

　　這種在喉部和肺部的高病毒載量和高增長，很可能與ACE2受體存在關聯性。而之前就有研究發現，ACE2受體存在人種差異性，這一差異很有可能導致病毒在不同人種之間的傳播能力和導致重癥的能力出現差異——比如東亞人和白種人之間。

　　換言之，同一種變異，由于對基因的針對性發生了改變，可能在某一部分人身上導致更嚴重的后果。

　　同時，由于病毒在人體內進行適應性變異，存在基因差異或者抗體差異的宿主，將有可能篩選出更有針對性的病毒。這種風險，在防疫策略中不可不考慮。