隨著年齡的增長，衰老是所有生物不得不面對的過程。如何破解衰老過程的生物學機制、找到延緩甚至逆轉衰老的方法，一直是科學界的熱點問題。
最近，一項發表于《自然》雜志的研究通過對人類和其余4種模式動物轉錄過程的分析，找到了動物王國普適的衰老線索：隨著年齡增長，轉錄過程變得越來越“潦草”，導致轉錄形成的蛋白質質量下降；相反，熱量攝入限制、胰島素信號干預這兩項策略可以逆轉上述過程。同時，該研究還找到了延長個體壽命的潛在靶點。
研究人員指出，這項研究揭示了動物衰老的基本分子機制，并提出延長壽命的干預措施，為促進健康老齡化提供了重要線索。
在基因調控生命活動的過程中，轉錄是一個關鍵步驟：在RNA聚合酶的催化下，以DNA雙鏈中的一條反義鏈為模板，遺傳信息根據堿基配對原則形成蛋白質合成的指揮官——mRNA。而在轉錄過程中，轉錄延伸（transcriptional elongation）至關重要。在這個階段，RNA聚合酶沿著DNA模板向前移動，推動著新生RNA鏈的3’端不斷延伸。一旦這個過程出錯，最終合成的蛋白質也不能幸免，并且可以導致多種疾病。
不幸的是，隨著個體的衰老，細胞內的一系列分子過程開始頻頻出錯：基因突變頻繁出現，染色體末端斷裂導致長度縮短……一些研究已經發現，在衰老過程中，基因表達中的變化與錯誤逐漸增多。不過，以往的研究只揭示了轉錄組如何適應、被衰老過程中的壓力所影響；相反，轉錄過程與衰老之間的直接聯系，卻一直缺少研究。
在這項最新研究中，來自德國科隆大學、馬克斯·普朗克衰老生物學研究所、哥廷根大學等機構的科學家通過一項大型聯合研究，從全基因組層面分析了線蟲、果蠅、大鼠、小鼠和人類這5種極具代表性的動物的轉錄過程，并且揭示了這些轉錄過程與年齡相關的變化。
分析結果顯示，伴隨著衰老進程，這5種動物的轉錄呈現出了驚人的一致變化。在轉錄延伸階段，RNA聚合酶II（Pol II）開始變得不安分：它們沿著DNA模板移動的速度加快，但與此同時，Pol II負責的轉錄過程準確性卻在下降。就像是一位急著提前交卷而潦草答題的學生，衰老個體的Pol II會導致轉錄過程的答卷——合成的RNA出現大量錯誤。
除此之外，研究團隊還觀察到RNA剪切過程的變化：錯誤的RNA剪切增多，同時形成了更多的環狀RNA，這些變化是轉錄過程受擾動的標志，并與壽命縮短相關。
不過幸好，這項研究帶來的可不全是壞消息。限制飲食中的能量攝入、抑制胰島素信號傳導，在以往的研究中是兩類常見的延壽干預手段。這項研究分析了這些策略對轉錄延伸速度的影響。在線蟲、小鼠和果蠅實驗中，調控胰島素信號的基因出現突變時，Pol II的移動速度慢了下來；此外在限制能量攝入的小鼠中，Pol II的移動速度也更慢了。
那么，一旦轉錄延伸步驟降速了，Pol II就可以變回細心的答題者、最終延長個體壽命嗎？研究團隊借助基因編輯工具對線蟲和果蠅進行了實驗，他們通過插入點突變下調了轉錄延伸的速度，結果這些個體的轉錄過程又變可靠了，壽命的改變也立竿見影：線蟲的壽命平均延長了20%，果蠅也平均延壽了10%！接下來，研究團隊利用CRISPR工具再次逆轉了線蟲的點突變，結果它們的壽命也再次縮短。這一系列實驗證實：降低轉錄延伸的速度，可以顯著延長動物壽命。
除了這些動物實驗，研究團隊還對衰老過程中Pol II加速的結構基礎進行了探索。他們懷疑，細胞中DNA的結構變化可能是罪魁禍首。為了盡可能減少所占的體積，DNA會纏繞在組蛋白上，形成核小體（nucleosome）結構。研究團隊分析了人的肺細胞和臍靜脈細胞，發現衰老的細胞含有的核小體數量更少，因此Pol II可以更加暢通無阻地在DNA鏈上前進；相反，當研究團隊增加了細胞中組蛋白的表達，Pol II就像遇到了一排排減速帶，前進速度也下降了。在果蠅實驗中，提升組蛋白水平已經展現出延壽的潛力。
綜上，這項研究不僅揭開了動物衰老的分子機制，而且證實了減少能量攝入等干預措施的延壽作用。同樣重要的是，研究還展現了靶向Pol II來延緩衰老、延長壽命的巨大潛力。以這項突破為起點，我們期待今后的研究能找到延緩衰老的有效療法，讓健康老齡化走向現實。
封面圖來源：123RF
參考資料：
[1] Cédric Debès et al, Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05922-y
[2] Ageing studies in five animals suggest how to reverse decline. Retrieved April 12, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x
[3] Genes are read faster and more sloppily in old age. Retrieved April 12, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/985836
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