基本病理變化有兩種：早期為彌漫性浸潤滲出性改變，晚期為肉芽腫形成，在早期病灶組織中有大量的新型隱球菌集聚，因菌體周圍包繞膠樣莢膜，使菌與組織沒有直接接觸，故組織炎癥反應不明顯。肉芽腫的形成常在感染數月后，可見巨細胞、巨噬細胞及成纖維細胞的增生，淋巴細胞和漿細胞浸潤，偶見壞死灶及小空洞形成。腦組織較其他更易形成小空洞，腦膜增厚，有肉芽腫形成，偶見壞死灶及小空洞形成。腦組織較其他組織更易形成小空洞，腦膜增厚，有肉芽腫形成，以基底節及皮層的灰質受累最嚴重，肺部病變可見少量淋巴細胞浸潤，肉芽腫形成，廣泛纖維化。