屠呦呦接受美國《臨床研究期刊》訪談

　　“生物醫學的發展主要通過兩種不同的途徑，一是發現，二是發明創造。”——諾貝爾醫學獎得主約瑟夫·戈爾斯坦

　　“很榮幸，這兩條路我都走了”——本年度拉斯克獎得主屠呦呦

　　青蒿是傳統中藥，最早載于《五十二病方》。《本草經》名草蒿，又名青蒿，自公元340年東晉葛洪《肘后備急方》以后，各代書籍屢有青蒿治療瘧疾的記載。

　　但是，“原生態中藥”就其外觀、質量控制、效價、適應證、服用方法等，很難被國際上接受。所以，青蒿素類藥物的成功，不但是世界抗瘧藥物的一大突破，而且在中藥現代化和國際化方面也是一個典范。

　　據世衛組織最新的2009年統計數據，世界上約有2.5億人感染瘧疾，將近1百萬人因感染瘧原蟲而死亡，如果沒有屠呦呦發現的青蒿素，那么2.5億瘧疾感染者中將有更多的人無法幸存下來。中國中醫研究院的屠呦呦和她的課題組，經過多年的研究探索，提取了中國傳統中草藥青蒿中的有效成份青蒿素，成為如今最有效的瘧疾防治藥物。

　　最早治療瘧疾的藥物是奎寧，一種取自于金雞納樹樹皮的藥物。1934年科學家合成了瘧疾特效藥之一氯喹，因其毒副作用至少被擱置了10年，直到二次大戰期間，美國進行的臨床實驗表明氯喹是一種非常有效的抗瘧藥物，1947年才被引入臨床實踐，用于預防和治療瘧疾。遺憾的是，后來又出現了一些對氯喹產生抗藥性的瘧原蟲。

　　由瘧原蟲引起的瘧疾幾千年來一直是威脅人類生命的傳染性疾病，上世紀50年代，由于瘧原蟲對氯喹等現有抗瘧疾藥物產生了抗藥性，一度被壓制的瘧疾又卷土重來，研制新的抗瘧疾藥物已是刻不容緩。1967年，由中國60多個研究機構、500多名植物化學和藥理學研究人員共同參與，旨在盡快研制出抗瘧新藥的“523項目”正式啟動，1969年初，屠呦呦被任命為中國中醫研究院中藥研究所“523項目”的課題組長，在中國傳統醫學醫藥寶庫中尋找分離治療瘧疾的有效成份。

　　生物學家和醫學家、諾貝爾醫學獎得主約瑟夫·戈爾斯坦曾說，生物醫學的發展主要通過兩種不同的途徑，一是發現，二是發明創造，而屠呦呦作為一位植物化學家，特別是在20世紀60年代至80年代期間，卻有幸同時通過這兩種途徑發現了青蒿素及其抗瘧功效，開創了人類抗瘧之路的一個新的里程碑，為人類作出了巨大的貢獻，她和她的同事們挽救了數百萬人的生命，并得到了世衛組織和世界醫學界的肯定和高度贊賞。

　　自1969年起，屠呦呦和她的研究小組查閱了大量文獻資料，經過一次又一次的失敗和兩年的艱苦努力，在2000多種中草藥中篩選出了最有希望的青蒿，但初期研究并非一帆風順，最初的實驗結果并不十分理想。

　　在查閱了大量文獻后，屠呦呦在公元340年間東晉葛洪的《肘后備急方》中發現了對青蒿治療方法的描述（見左圖）：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”為何古人將青蒿“絞取汁”，而不用傳統的水煎熬煮中藥之法呢？屠呦呦意識到可能是煮沸和高溫提取破壞了青蒿中的活性成份，于是她改變了原來的提取方法，以低沸點溶劑乙醚來提取其有效成份，并去除了沒有抗瘧活性且有毒副作用的酸性部分，保留了抗瘧活性強、安全可靠的中性部分，在明顯提高青蒿防治瘧疾效果的同時，也大幅降低了其毒性。1971年提取的編號為191的青蒿萃取液，在治療被P.berghei瘧原蟲感染的小鼠和被P.cynomolgi瘧原蟲感染的猴子時，有效率達到了100%。這一發現是青蒿中有效成份青蒿素發現過程中的一個重大突破。

　　盡管從中國傳統醫學文獻中得到了很大的啟發，但大量篩選鑒別工作還需要屠呦呦親自去做。例如，青蒿只是傳統中草藥中的一個類別，其中包括了6種不同的中草藥，每一種都包含了不同的化學成份，治療瘧疾的效果也有所不同。葛洪的著作中并沒有具體指明哪一種青蒿可用來治療瘧疾，也沒有指明入藥的是青蒿植物的哪一部分，是根，莖，還是葉子？“523項目”云南的研究人員發現，有一種學名叫做“黃花蒿”的青蒿提取物對治療瘧疾最有效，但這種效果在之后的實驗中并沒有重復出現，與文獻記載中所說的效果并不完全吻合，這又是怎么回事？

　　為了弄清楚這是怎么回事，屠呦呦一方面繼續在文獻中尋找答案，一方面進行實驗求證。反復實驗和研究分析，屠呦呦發現青蒿藥材含有抗瘧活性的部分是葉片，而非其它部位，而且只有新鮮的葉子才含有青蒿素有效成份。此外，課題組還發現了最佳采摘時機是在植物即將開花之前，那時葉片中所含的青蒿素最為豐富。屠呦呦還對不同產地“黃花蒿”中的青蒿素含量進行了分析評估。她說：“所有這些不確定因素，正是導致我們初期研究結果不理想不穩定，并讓我們備感困惑的原因。”然而，她在研究中的堅持和毅力卻著實令人敬佩。

　　青蒿素治療瘧疾在動物實驗中獲得了完全的成功，那么，它對人類也有效嗎？作用于人類身上是否安全有效呢？為了盡快確定這一點，屠呦呦和她的同事們勇敢地充當了首批志愿者，在他們自己身上進行實驗，在當時沒有關于藥物安全性和臨床效果評估程序的情況下，這是他們用中草藥治療瘧疾獲得信心的唯一辦法。她表示：“我們需要盡可能快地證明這種好不容易發現的治瘧藥物的臨床效果，這就是我們以身試藥的真正動機。”

　　在自己身上實驗獲得成功之后，屠呦呦和她的課題組深入到海南地區，進行實地考察。在21位感染了Plasmodium.vivax和P.falciparum這兩種瘧原蟲的患者身上試用之后，發現青蒿素治療瘧疾的臨床效果出奇之好，與使用氯喹的病人對照組瘧疾病人相比較，使用青蒿素治療的病人很快退燒，血液中的瘧原蟲也很快消失。

　　屠呦呦下一步要做的就是提取青蒿中的有效成份。之前，青蒿中的有效成份青蒿素未提純分離出來，這種有效成份的化學結構也還未知。1972年，屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一種分子式為C15H22O5的無色結晶體，一種熔點為156℃～157℃的活性成份，他們將這種無色的結晶體物質命名為青蒿素。屠呦呦知道，正如約瑟夫·戈爾斯坦所說的那樣，這一發現只是第一步，接下來的第二步才是創造性的工作，如何將這種具有抗瘧功效的天然分子轉化為一種強效抗瘧藥物。

　　接下來對瘧疾患者的臨床實驗表明，屠呦呦他們分離出來的晶體，即青蒿素的抗瘧疾效果極好，他們終于找到了一種抗瘧疾的有效藥物。屠呦呦說：“我們注意到，病人開始退燒，這是瘧疾患者癥狀消除，病情好轉的跡象。更重要的是，我們還發現，病人血樣中的瘧原蟲也消失了。這時候，我們得出結論，這種藥物不僅僅只是減輕癥狀，而是能夠治愈這種疾病。我們觀察發現，青蒿素能夠在瘧原蟲生命周期中任何一個階段將其殺滅。”

　　1979年12月，青蒿素最早的英文報道出現時，青蒿素及其衍生物已在2000名病患者身上進行了測試，其中一些患者感染了氯喹抗藥性瘧原蟲。

　　屠呦呦研究小組最初進行臨床測試的藥物形式是片劑，但結果并不太理想，后來改成一種新的形式——青蒿素提純物的膠囊，由此開辟了發明一種抗瘧疾新藥的道路。除了考慮藥物的配方和生產之外，屠呦呦和她的研究小組還考慮如何將這一發現推向世界，以造福于全人類。

　　1973年，屠呦呦合成出了雙氫青蒿素，以證實其羥（基）氫氧基族的化學結構，但當時她卻不知道自己合成出來的這種化學物質以后被證明比天然青蒿素的效果還要強得多。1975年，在中國科學院上海有機所和中科院生物物理所的協助下，確定了青蒿素的立體化學結構（見下圖）。

　　上世紀70年代中期，廣州中醫藥大學的李國橋教授用青蒿素和其衍生物進行了臨床試驗，試驗結果表明，以青蒿素為基礎的抗瘧藥物比一些傳統抗瘧藥物，如氯喹和奎寧有著更好的療效。

　　繼第一次大規模試驗之后，香港遠東研究基金會的基斯·阿羅德加入到了李國橋對青蒿素的測試研究中，兩年后，他們聯合發表了一篇有關青蒿素臨床試驗的論文。之后，他們將青蒿素與其它已知抗瘧疾藥物進行對比，在不增加副作用的情況下，青蒿素的療效明顯有所提高。多年的臨床實踐表明，青蒿素被認為是目前最為有效的抗瘧藥物。

　　1977年，青蒿素的化學結構公開發表，同一年，青蒿素的分子式和相關論文很快被美國《化學文摘》所引用。1979年，中國科學技術委員會授予屠呦呦科研小組的此項工作為國家科技發明獎，以表彰他們發現青蒿素及其抗瘧疾功效。

　　1981年，由聯合國開發計劃署、世界銀行和世界衛生組織發起，在北京舉辦的抗瘧疾科研工作小組第四次會議上，青蒿素及其抗瘧功效引起了熱烈的反響。屠呦呦在會議上第一個發言，作了關于青蒿素研究的學術報告。上世紀80年代，青蒿素及其衍生藥物在中國治愈了成千上萬名感染了瘧原蟲的患者，并引起了世界廣泛的關注。2005年，世界衛生組織宣布采用青蒿素綜合療法的策略，ACT療法可大大減輕瘧疾的各種癥狀，在世界各地被普遍采用，挽救了無數的生命，大多數為非洲的兒童。

　　遺憾的是，目前一些對青蒿素產生了抗藥性的瘧原蟲已經出現。屠呦呦對此深感憂慮，她說，“像這一領域內的其他研究人員一樣，對最近一些報告中提及到對青蒿素產生抗藥性瘧原蟲的出現，我深感憂慮。世衛組織為此作出了正確的戰略決策，建議為了避免出現這種抗性，須停止單一使用青蒿素的治療方法。一些地區大規模使用青蒿素作為預防瘧疾的做法確實讓我感到憂慮，這是產生藥物抗藥性的一種潛在因素，我希望國際社會采取一些負責任的措施，規范瘧疾治療方法，停止對青蒿素的藥物濫用。”

　　當被問及對這一重大發現的感觸時，屠呦呦表示，很難描述自己的心情，特別是在經過了那么多次的失敗之后，當時自己都懷疑路子是不是走對了，當發現青蒿素正是瘧疾克星的時候，那種激動的心情也是難以表述的。屠呦呦對獲得2011年拉斯克獎深感榮幸，她表示，自己只是一個普通的植物化學研究人員，但作為一個在中國醫藥學寶庫中有所發現，并為國際科學界所認可的中國科學家，她為此感到自豪。