??肺高血壓（PH）是左心疾病常見的并發癥，是對左心充盈壓更為準確地說是左房壓升高的被動反應。左心疾病引起的肺高血壓稱為左心相關肺高壓 （PH－LHD），其血流動力學定義為毛細血管后肺高壓，即靜息狀態下右心導管測得平均肺動脈壓（mPAP）升高?25mmHg且肺動脈楔壓 （PAWP）＞15mmHg。左心疾病出現肺高血壓在初期往往是原發心臟疾病發生進展的標志物，但是隨著原發心臟疾病的不斷加重，肺循環的結構和功能在遺 傳、神經內分泌等諸多可能機制的作用下發生進一步病變，即出現肺動脈和靜脈的重構，肺血管阻力（PVR）增加，右室后負荷增加，最終出現右心衰竭[1]。 左心疾病一旦出現肺高血壓，預后明顯低于無肺高血壓的患者，而右心衰竭更是死亡率增加的獨立預測因子，是終末期左心疾病的主要死因。如上所述， PH－LHD實際為左心疾病的進展期甚至終末階段，病情重，預后差，其治療棘手，與無肺高血壓的左心疾病的治療原則相比有特殊性，應該有所區分、有所側 重。近幾年許多學者開展了針對PH－LHD的臨床研究，本文匯總了這些研究，從這些研究，我們可以得到一些啟示。
一、PH－LHD病生理
??左心疾病是否發生肺高血壓可能與左房功能減低有關，房顫的患者更易發生肺高血壓[2]。左心疾病初期因肺靜脈壓升高而出現肺高血壓，為毛細血管后肺高 血壓，可導致肺泡－毛細血管壁受損，從而出現毛細血管滲出甚至急性肺泡水腫，這種急性過程是可逆的。當肺靜脈壓力慢性升高時，肺血管發生不可逆的重構，表 現為毛細血管內皮－肺泡上皮細胞基底膜以及肺靜脈增厚，肺小動脈肌化以及新生內膜形成，伴隨遠端小肺動脈中膜增厚，最終引起PVR增加而出現肺高血壓，此 為毛細血管前肺高血壓，這種改變逐漸演化為不可逆過程，所以慢性病程患者，肺水腫較少發生，而主要有肺高血壓及右心衰的臨床表現。
二、PH－LHD的血流動力學分類[3－5]
??PH－LHD的血流動力學定義依據為右心導管測得的參數，為毛細血管后肺高血壓，即靜息狀態下，mPAP?25mmHg和PAWP＞15mmHg。如 前所述，由于左心疾病不斷進展，肺循環從可逆的被動的肺靜脈壓力升高到發生不可逆的肺血管重構，左心疾病引起的肺高血壓也相應地從初期的單純毛細血管后成 分，到同時出現了毛細血管前成分。所以2013年第5次WSPH會議中，將PH－LHD分為孤立的毛細血管后肺高壓（IpcPH）和混合的毛細血管后及毛 細血管前肺高壓（CpcPH），分類依據為舒張期壓力階差（DPG）即肺動脈舒張壓（dPAP）－PAWP。由于DPG能否預測PH－LHD的預后尚存在 爭議，而PVR能更好地反映右室功能受累程度，所以分類依據又加入了PVR。故2013年第5次WSPH會議將PH－LHD分為兩個不同的血流動力學類 型：1）IpcPH：當DPG＜7mmHg和/或PVR≤3Wood單位（WU）；2）CpcPH：當DPG≥7mmHg和/或PVR＞3WU。 IpcPH為單純的毛細血管后肺高壓，而CpcPH為混合的毛細血管后及毛細血管前肺高壓，更明確地說CpcPH病理上存在肺血管重構。
三、PH－LHD的臨床診斷及臨床分類[3－5]
??PH－LHD是肺高血壓5大類疾病中最常見的一類。常見于3類疾病：射血分數降低心力衰竭（HFrEF）、射血分數保留心力衰竭（HFpEF）和瓣膜 病（VHD），所以PH－LHD的臨床分類相應分為3類：1）射血分數降低心力衰竭相關肺高血壓（PH－HFrEF）；2）射血分數保留心力衰竭相關肺高 血壓（PH－HFpEF）；3）瓣膜病相關肺高血壓（PH－VHD）。其中PH－HFpEF與第一類肺高血壓中的特發性肺動脈高壓（IPAH）易混淆，因 為PH－HFpEF中可以出現毛細血管前成份即CpcPH，而IPAH中可以存在心血管疾病的危險因素或既往有心血管疾病病史，所以臨床實踐中二者需要仔 細鑒別。雖然右心導管是診斷肺高血壓的唯一的確診手段，但是對于肺高血壓臨床分類，尤其要鑒別PH－HFpEF與IPAH，單純右心導管檢查得出的血流動 力學指標是不夠的，需要把血流動力學指標和臨床特征、胸片、超聲心動圖、心電圖、心肺運動試驗及心臟核磁共振等多種診斷標準結合在一起綜合判斷。在這些聯 合診斷手段中，超聲心動圖作為診斷肺高血壓的半定量篩查工具，具有無創、簡便、可重復進行的優點，當三尖瓣反流峰值速度＞2.8－3.4m/s，由三尖瓣 反流峰值速度估測的肺動脈收縮壓（PASP）＞30－40mmHg，就疑似存在肺高血壓。而對于PH－LHD的診斷，超聲心動圖可用于左室收縮功能不全、 左室舒張功能不全以及瓣膜病的診斷及其嚴重性的定量判斷，測定的左室射血分數（LVEF）是HFrEF及HFpEF的診斷標準，還可以提供右心結構和功能 改變信息比如右房（RA）增大以及右室（RV）擴張、肥厚及功能不全（包括右室收縮功能不全和右室舒張功能不全）。另外超聲心動圖由于無創、簡便、可重復 操作，在評估PH－LHD疾病進展、臨床療效以及預后也有非常重要的作用。
四、PH－LHD的治療現狀
??PH－LHD目前的治療原則主要是治療原來的左心疾病，也就是針對HFrEF、HFpEF和VHD的治療。HFrEF的藥物治療主要是利尿劑、沙庫巴 曲纈沙坦（ARNI）/血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑。地高辛在應用上述藥物 后還仍有持續性癥狀時作為二線用藥。HFpEF的治療是在減輕鈉水潴留基礎上，針對原發疾病的治療。VHD的治療可通過外科/經皮介入手術對瓣膜疾病進行 矯正，可以使肺高血壓減輕。以上這些針對原發的左心疾病的治療，可以使PH－LHD的毛細血管后成分引起的肺高血壓有所減輕，但是對于PH－LHD中毛細 血管前成分引起的肺高血壓大多是沒有治療作用的，所以臨床實踐中對于CpcPH的治療更困難[1]。
五、肺高壓靶向藥物在PH－LHD的臨床研究
??由于PH－LHD中CpcPH的病理基礎與1型肺動脈高壓相似即存在肺血管重構，所以許多學者開展了針對1型肺動脈高壓的肺高壓靶向藥物在PH－LHD應用的臨床研究。
??（一）前列環素類藥物
??Califf等進行了關于依前列醇（epoprostenol）的FIRST研究[6]，入選471例晚期HFrEF，LVEF＜25％，紐約心臟協 會心功能分級（NYHA）Ⅲ或Ⅳ級，所有病人都已經進行了心衰優化藥物治療，應用了ACEI、利尿劑及洋地黃，許多病人需要正性肌力藥物支持。盡管與安慰 劑組相比，依前列醇組的血流動力學參數有改善：即PVR和PAWP降低，心臟指數（CI）增加，但是依前列醇組死亡率高于安慰劑組（6個月死亡率分別 為：48％比37％），而且兩組間癥狀、生活質量及6分鐘步行距離（6MWD）沒有差別。因依前列醇組死亡率高，研究人員提前終止了FIRST研究。目前 指南不推薦在PH－LHD應用前列環素類藥物，包括依前列醇、伊洛前列素（iloprost）、曲前列環素（treprostinil）、貝前列素鈉 （beraprost）甚至是司來帕格（selexipag）（前列環素IP受體激動劑）[5]。
??（二）內皮素受體拮抗劑
??在心血管領域有關內皮素受體的研究很多，內皮素受體不僅作用于肺循環，而且對于體循環以及心肌可能都有作用。故在許多心血管疾病中，內皮素受體拮抗劑都被寄予厚望，被廣泛研究。
??首先ENABLE研究顯示內皮素受體拮抗劑波生坦（bosentan）對于PH－HFrEF無作用[7]。該研究入選1613例嚴重左室功能不全 （LVEF＜35％）的NYHA為Ⅱ到Ⅳ級心衰患者，分為波生坦（非選擇性內皮素受體拮抗劑）（125mg 2次/天）組及安慰劑兩組。研究結果顯示：主要終點（死亡或因心衰再入院）兩組沒有差異，并發現波生坦治療組液體潴留更多[8]。
??HEAT研究入選157例NYHAⅢ級心衰，CI≤2.6L/min·m2，PAWP≥12mmHg，隨機分為安慰劑及達盧生坦 （darusentan）（選擇性抑制內皮素受體A）兩組。經過3周的治療后，達盧生坦組CI（該研究的主要終點）增加，體循環阻力減低，而PVR、肺動 脈壓力及PAWP（也是主要終點）與安慰劑組相比沒有差異。研究還發現：達盧生坦治療組尤其是高劑量治療組心衰失代償發生率增加[9]。
??EARTH研究也對達盧生坦進行了研究[10]，入選642例NYHAⅡ－Ⅳ的HFrEF患者，LVEF＜35％。沒有進行右心導管檢查。隨機分為安 慰劑及達盧生坦組，觀察6個月。研究的主要終點是左室舒張容量變化（應用心臟核磁測量）。最終達盧生坦對于心臟重構及臨床參數沒有影響，與HEAT研究相 同的，中等到高劑量達盧生坦治療組心衰失代償發生率高。
??Packer M等評估了高劑量長時間應用波生坦的作用[11]。他們的研究應用波生坦劑量高（500mg 2次/天），隨訪時間達26周，入選了370例晚期HFrEF，心功能分級為NYHAⅢ或Ⅳ級，LVEF＜35％。主要終點是臨床病情惡化。研究因為肝毒 性發生率高而被迫中斷，不到一半的病例完成26周的隨訪。最終波生坦和安慰劑兩組主要終點無差別，但是對于已完成6個月隨訪的病人，波生坦組臨床病情改 善。
??以上關于內皮素受體拮抗劑研究主要研究對象是HFrEF，大多數是肺高壓注冊研究，有的研究中血流動力學指標不是右心導管的參數。研究結果早期似乎有 血流動力學改善，但是存在臨床心衰失代償增加，可能因為內皮素受體拮抗劑引起鈉水潴留有關。但如果能夠耐受，中長期應用內皮素受體拮抗劑，可以帶來臨床獲 益。
??相對而言，MELODY－1研究（馬替騰坦macitentan在左室功能不全中合并存在混合性毛細血管前和毛細血管后肺高壓應用研究）更有意義 [12]。該研究共入選48例心衰患者：為PH－LHD，并且包含了CpcPH；LVEF?30％，且75％患者為HFpEF；NYHAⅡ－Ⅲ 級；6MWD?150米。研究隨機分為馬替騰坦組（10mg日一次）及安慰劑組。觀察12周，主要終點結果：馬替騰坦組更多的出現液體潴留及臨床病情惡化 （NYHA分級加重），尤其是馬替騰坦治療組比安慰劑組液體潴留發生率增多，分別為22.6％對12.5％，即馬替騰坦治療組液體潴留風險發生率增加了 10.1％，而且液體潴留大多發生在治療第一個月。可能是因為馬替騰坦使肺血流增加而引起左房壓充盈增加而導致肺水腫。觀察12周后，兩組血流動力學參數 PVR、平均右房壓及PAWP沒有差異，N末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）及6MWD兩組也沒有差別。MELODY－1研究是目前唯一的包含 CpcPH患者的研究，而CpcPH病理學背景是存在肺血管重構，所以理論上CpcPH是針對毛細血管前成份的肺高壓靶向藥物治療獲益的亞組，但遺憾地 是，MELODY－1研究顯示在CpcPH亞組同樣觀察到應用馬替騰坦后臨床病情發生惡化。所以，MELODY－1研究是目前不推薦在PH－LHD應用內 皮素受體拮抗劑的最強證據。
??（三）5型磷酸二酯酶（PDE－5）抑制劑
??Lewis等隨機入選了34例NYHAⅡ－IV級PH－HFrEF（LVEF≤40％）患者，接受西地那非（sildenafil）或安慰劑治療12 周。西地那非組心功能分級改善，有氧運動能力提高，6MWD提高；血流動力學顯示西地那非組PVR比基線明顯降低，而PAWP及CI沒有明顯改變 [13]。
??關于西地那非用于PH－HFpEF的研究結果是不一致的。有研究隨機入選216例病人，分為西地那非與安慰劑組，觀察12周，西地那非沒有改善運動能 力（以峰值耗氧量為評估指標）及臨床病情[14]。意大利學者Guazzi M等開展的西地那非用于PH－HFpEF患者的一項單中心試驗研究，卻得到了有益的試驗結果[15]。他們的研究共入選44例PH－HFpEF患者，服用 西地那非（總量50mg，分每日3次服用）6個月后，血流動力學明顯改善：mPAP減低、PVR減低、右室功能改善（三尖瓣環收縮期位移增加，右室射血率 增加）及右房壓減低，并且運動耐力改善。但是Hoendermis和同事們的研究結論與Guazzi M等學者的研究結論是不同的，Hoendermis和同事們完成了一項關于PH－HFpEF隨機對照試驗[16]，入選PH－HFpEF患者52例，觀察 12周，治療組西地那非每日總量60mg，3次/天，主要終點是mPAP，次級終點是：PVR、心排量（CO）及運動能力，治療組和安慰劑組兩組間無論是 主要終點還是次級終點都沒有任何差異。
??有研究表明，等待心臟移植的病人，應用西地那非后血流動力學改善，PVR減低，心臟臨床預后改善[17]。
??在PH－LHD中，瓣膜病值得關注。瓣膜病的患者大多有肺高血壓，而且即使瓣膜病矯正以后，一些病人仍存在肺高血壓；還有一些病人瓣膜手術之前沒有肺 高血壓，但是行瓣膜矯正手術后可以逐漸出現肺高血壓。最近有一項關于瓣膜病的多中心隨機試驗研究即西地那非改善瓣膜矯正術后研究（SIOVAC） [18]，SIOVAC研究了西地那非對于瓣膜病矯正手術后殘余持續性肺高血壓的影響。該研究入選至少1年前成功進行瓣膜置換或修補術的患者，沒有殘余瓣 膜病變，血流動力學數據提示為2型肺高血壓，mPAP≥30mmHg，存在CpcPH，稍多于一半（57％）的病人PVR大于3Wood單位。共入選 200例患者，隨機分為西地那非組（西地那非40mg每日3次）（n=104）與安慰劑組（n=96）觀察6月。主要終點是聯合終點：死亡、因心衰入院、 NYHA心功能分級變化以及病人整體自我評估。SIOVAC研究在血流動力學方面發現西地那非組mPAP升高。研究主要終點的結果：安慰劑組的聯合臨床終 點改善明顯高于西地那非組，安慰劑組和西地那非組病人聯合臨床終點改善的例數分別為44和27。與之相對應地，更多的觀察到西地那非組聯合臨床終點惡化 （OR 0.39；CI 0.22－0.67；p＜0.001），西地那非組與安慰劑組病人聯合臨床終點惡化的例數分別為33和14，其中聯合臨床終點惡化大多為因心衰入院。對沒 有因心衰入院的病人進行Kaplan–Meier生存分析，西地那非與安慰劑組分別為0.76和0.86，但結果沒有達到統計學意義。
??因此，盡管早期的單中心的一些小型病例報告的數據支持西地那非可用于PH－LHD，但是目前沒有足夠證據支持推薦常規應用。
