??（四）鳥苷酸環化酶激動劑
??鳥苷酸環化酶激動劑和5型磷酸二酯酶抑制劑一樣作用于一氧化氮（NO）通路，鳥苷酸環化酶激動劑直接刺激鳥苷酸環化酶，增加NO。利奧西胍 （Riociguat）作為鳥苷酸環化酶激動劑，除了使血管擴張，還有抗纖維化、抗增殖以及抗炎作用。利奧西胍已被批準用于1型（肺動脈高壓）和4型（慢 性血栓栓塞性肺高壓）肺高血壓。人們也在探索利奧西胍是否能夠用于PH－LHD。LEPHT試驗研究了利奧西胍在PH－HFrEF中的作用[19]。共入 選201例PH－HFrEF病人，LFEF≤40％，右心導管參數符合2型肺高血壓。隨機分為利奧西胍（3種不同的劑量：0.5、1及2mg每日3次）組 及安慰劑組。主要終點是mPAP，次級終點是PVR及CI。主要終點mPAP沒有差別，但是次級終點PVR（P=0.03）以及CI（P=0.0001） 明顯改善，尤其是利奧西胍2mg一日三次的治療組改善更明顯。生物標志物、心功能分級、聯合終點（死亡或因失代償心衰入院）兩組沒有差別。利奧西胍組 Minnesota量表評估生活質量顯著改善。
??利奧西胍對于PH－HFpEF療效的證據還在積累中，正在進行的研究有DYNAMIC研究（NCT02744339）[20]和PASSION研究（EudraCTn.2017－003688－37）[1]。
??SOCRATES研究評估了維利西呱（vericiguat）（另外一種鳥苷酸環化酶激動劑）在HFrEF以及HFpEF的應用。在 SOCRATES－Reduced研究[21]，入選HFrEF患者，觀察12周，結果顯示與安慰劑相比，維利西呱沒有改變NT－proBNP水平。同樣 地在SOCRATES－Preserved研究[22]，研究對象是HFpEF，左房容量（共同的主要終點）在治療組與安慰劑組間無差異。
六、其它對于PH－LHD有前景的治療
??（一）rho激酶抑制劑
??已知rho激酶（ROCK）與肌動蛋白輕鏈以及肌動蛋白磷酸酶亞單位的相互作用引發鈣超敏反應，從而出現持久的血管收縮作用。ROCK激活還可促進血 管平滑肌細胞（VSMC）增殖、炎細胞遷移、血小板激活、活性氧（ROS）生成以及內皮功能不全。在PH－LHD的大鼠模型，應用rho激酶抑制劑法舒地 爾抑制ROCK，可以使肺動脈內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）表達增加，促進肺動脈NO合成，可減少肺動脈中膜厚度達50％，降低mPAP達56％以及 減少右室肥厚達30％[23]。國內沈節艷教授團隊報告了法舒地爾對于PH－HFpEF的臨床研究，共入選了58例經右心導管確認的PH－HFpEF患 者，分為主動性肺高壓（RPH）和被動性肺高壓（PPH）兩組，應用法舒地爾30mg每日2次，治療2周，研究終點為氧飽和度（SpO2），NT－pro BNP，心功能分級以及超聲心動圖測定的血流動力學參數。結果：RPH組病程長（p＜0.05），CO低（p＜0.01），跨肺壓差（TPG）、PVR、 PASP及mPAP更高（皆p＜0.01）。法舒地爾治療2周后，超聲心動圖提示RPH組PASP明顯減低（p＜0.01），二尖瓣血流頻譜E峰速度 （E）/組織多普勒二尖瓣環速度（E′）（E/E′）減低（p＜0.05），二尖瓣血流頻譜E峰速度（E）/二尖瓣血流頻譜A峰速度（A）（E/A）升高 （p＜0.05），即RPH組肺血流動力學以及心臟舒張功能改善，但是以上指標在PPH組沒有變化。NT－pro BNP和6 MWD兩組都有改善（皆p＜0.05）。該研究顯示Rho激酶抑制劑法舒地爾對于PH－HFpEF臨床有益，尤其對CpcPH有血流動力學改善作用 [24]。
??（二）沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）
??目前ARNI已被國內外指南推薦為HFrEF患者的一線用藥，然而，尚不明確ARNI對PH－HFrEF的療效。2019年AHA大會上發布了 EVALUATE－HF亞組結果，這是一項前瞻性，多中心，隨機，雙盲，陽性對照的研究，入選年齡≥50歲、NYHAⅠ－Ⅲ級和LVEF≤40％的慢性心 衰患者464名。分為ARNI及依那普利兩組，治療12周，研究指標：超聲心動圖監測PASP、NT－pro BNP水平及由KCCQ－12評估的健康相關生活質量的變化。研究結果顯示ARNI組對比依那普利組PASP降低、NT－pro BNP減低以及總體健康相關生活質量改善。
??鑒于該研究樣本量較少，隨訪時間短，且沒有右心導管的資料，故ARNI對PH－HFrEF的療效仍需要大規模臨床研究進一步證實。
??（三）經皮肺動脈去神經術（PADN）
??最早在2013年開展PADN的動物實驗，目前臨床研究已經證實PADN是肺高血壓（包括PH－LHD）的有效及安全的治療。在肺動脈主干及其分支進 行PADN可以明顯改善：1）mPAP、PASP、dPAP及其他血流動力學參數2）心功能評估指標：6MWD 3）肺動脈重構4）臨床結局包括再入院率、病情惡化以及死亡[25]。近期我國陳紹良教授團隊開展了PADN對于PH－LHD（包含CpcPH）的臨床研 究（PADN－5）[25]：PAND－5試驗共納入4個中心的98例心衰患者，患者mPAP?25mmHg，PAWP＞15mmHg， PVR＞3.0Wood單位；39％的患者LVEF≥50％；肺動脈高壓持續時間為0.3－9.8年。分為PADN治療組和接受西地那非治療的假手術組， PADN治療組有48例，48例手術組患者同時接受西地那非（20mg一天三次）治療1周，之后西地那非調整為40mg一天三次治療半年。研究主要終點是 以6MWD為評估指標的運動能力,試驗同時記錄了血流動力學參數以及臨床結局參數。隨訪6個月時，PADN治療組比西地那非組6MWD增加更多，PADN 組平均增加85.1米（增加了50.2％），西地那非組平均增加20.1米（增加了6.8％）（P＜0.001）。而且PADN組mPAP、PASP、 dPAP、CO以及PVR都有改善，PADN組臨床惡化及再入院發生率更低，提示PADN可以明顯改善PH－LHD患者的病情及預后。雖然有證據表明 PADN可能是包括PH－LHD在內的肺高血壓的治療手段，但是，還需要更多的臨床試驗進一步評估其長期臨床結局以及安全性。鑒于在PH－LHD不推薦用 肺高壓靶向藥物，PADN可能是未來治療肺高血壓（伴或不伴心衰）的有價值的選擇[26]。
??（四）針對功能性二尖瓣反流的治療
??HFrEF患者因左室擴張而出現功能性二尖瓣反流，可引起中等成度肺高血壓，明顯影響患者的預后，近年來認為可能是HFrEF重要的治療靶點。最近發 表了2項相關臨床研究，分別為經皮二尖瓣鉗夾術（MitraClip）治療存在功能性二尖瓣反流的心衰的心血管結局評估（COAPT研究），和嚴重功能性 或繼發性二尖瓣反流應用二尖瓣鉗夾裝置進行修補治療研究（MITRA－FR研究）。COAPT研究的結論：在優化藥物治療基礎上行MitraClip使慢 性心衰再住院減少，全因死亡降低[27]。但是MITRA－FR研究未發現MitraClip的有益作用[28]。有學者推測：兩研究的結論不一致的可能 原因是COAPT研究入組的病人比MITRA－FR研究的NYHA心功能分級更高。盡管現有的臨床研究存在爭議，MitraClip仍可能是慢性心衰尤其 是PH－HFrEF有前景的治療手段[29]。
??作為左心疾病終末階段的PH－LHD，病死率高，其治療效果還不理想。由于PH－LHD尤其是CpcPH發生肺血管重構，人們一直期待應用肺高壓靶向 藥物能夠治療PH－LHD。近年來開展的相關臨床研究盡管有些在血流動力學方面短期看到了一些有益結果，但是中常期結果令人失望，各臨床研究結論還存在矛 盾，有些研究的結論甚至是病死率增加而被迫提前終止試驗；大多數研究的樣本量少，研究人群不一致，入選的患者沒有進行明確臨床分型，心衰類型及肺高血壓嚴 重性差別很大，甚至有些研究沒有描述是否合并肺高血壓；即便進行了肺高血壓評估，大多是應用無創的超聲心動圖進行血流動力學評估，因為沒有右心導管資料， 無法對肺高血壓進行精確地血流動力學分類評估，無法識別出可能對肺高壓靶向藥物獲益的CpcPH；大多數研究沒有描述在隨機化入選患者之前，原有左心疾病 的治療是否已經達到最優化；瓣膜病相關肺高壓研究較少。因此，基于目前相關臨床研究的現狀，要想獲得肺高壓靶向藥物在PH－LHD安全性及有效性的強力證 據，還需要進行長期、多中心、隨機化、對照研究，研究人群應是基于右心導管血流動力學分類的病人，而且需要是原有左心疾病已經優化治療后，這樣可以確定能 從肺高壓靶向藥物治療中獲益的特定人群。總之，由于缺乏足夠的證據，目前沒有推薦在1型肺動脈高壓批準應用的肺高壓靶向藥物在PH－LHD中應用。在一些 選擇性病例，如果對左心疾病已經優化治療后，尤其是針對容量的優化治療后，肺高血壓依舊存在，而且右心導管顯示存在毛細血管前肺高壓，這時可謹慎應用肺高 壓靶向藥物，最好選用有臨床試驗研究證據支持的藥物，并且應該個體化，要在專業的肺血管中心進行。除了肺高壓靶向藥物在不同PH－LHD亞型中的作用需要 深入探索，其它有前景的治療比如rho激酶抑制劑、ARNI、PADN及針對功能性二尖瓣反流的治療都值得進一步研究。
