巨噬細胞調控PGK1糖酵解促進母細胞瘤的發展

　　7月19日，國際學術期刊Molecular Cell在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所楊巍維研究組的最新研究成果：Macrophage-associated PGK1 phosphorylation promotes aerobic glycolysis and tumorigenesis。該研究揭示了腫瘤相關巨噬細胞通過調控腫瘤細胞中PGK1的磷酸化調控腫瘤細胞的糖酵解，從而促進了多形性神經膠質母細胞瘤的發展。

研究發現腫瘤相關巨噬細胞促進腫瘤惡性進展的新機制

　　腫瘤微環境是腫瘤細胞賴以生存的復雜環境，主要由多種不同的細胞外基質和基質細胞組成。腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，是腫瘤微環境中最多的免疫細胞。研究表明腫瘤相關巨噬細胞可以通過多種途徑促進腫瘤細胞的生長及轉移，但其是否能調控腫瘤細胞的代謝并不清楚。

　　楊巍維組的最新研究表明，TAMs分泌白介素6（interleukin 6, IL6）作用于膠質瘤細胞，促進膠質瘤細胞中3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDPK1）介導的PGK1第243位蘇氨酸（T243）的磷酸化。PGK1 T243磷酸化后改變了PGK1和底物的親和力從而促進了PGK1糖酵解方向的活性，促進了膠質瘤細胞的有氧糖酵解、細胞增殖和腫瘤生長。通過使用IL6中和抗體、抑制腫瘤細胞中PDPK1活性或者PGK1 T243磷酸化，可以抑制TAMs促進的膠質瘤細胞的有氧糖酵解、細胞增殖和腫瘤生長。

　　通過對大量膠質瘤病人樣本進行免疫組化分析，研究人員發現PGK1 T243磷酸化與PDPK1活性、TAMs的浸潤、IL6的表達密切相關；結合病人預后資料，他們進一步發現PGK1 T243磷酸化和膠質瘤的等級成正相關，和膠質瘤病人的預后成負相關。

　　該工作首次揭示了微環境中的巨噬細胞可通過調控腫瘤細胞代謝以促進腫瘤生長的新機制；建立了蛋白翻譯后修飾對代謝酶催化方向調控的新模式；提示了PGK1 T243磷酸化可作為指示膠質瘤預后的生物標志物，并為膠質瘤的治療提供了新策略，即抑制PGK1的磷酸化來切斷TAMs和腫瘤細胞之間的連接。

　　楊巍維和中科院大連化學物理研究所研究員李國輝為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士研究生張亞娟、龍華醫院教授于觀貞和大連化物所博士楚慧郢為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到了中國國家自然科學基金、中科院戰略優先研究項目和青年千人計劃的資助。該研究數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心分子平臺和動物平臺的支持。

　　巨噬細胞通過分泌IL6誘導了腫瘤細胞中PDPK1介導的PGK1磷酸化來調節PGK1催化反應的方向，從而增強了腫瘤細胞的糖酵解，并最終促進了腫瘤的惡性進展。