一．概述
巨幼細胞貧血(megaloblastic
anemia, MA)是由葉酸(folic acid)或/和維生素B12(vitamin
B12)缺乏，使細胞DNA合成障礙，而RNA合成繼續，導致細胞核發育障礙，而細胞漿仍發育和成熟，進而骨髓三系細胞核漿發育不平衡及無效造血所致的大細胞性貧血。實驗室以大細胞性貧血，同時可有白細胞、血小板和網織紅細胞減少，以及間接膽紅素和尿酸增加為特征。臨床上常見全血細胞減少伴胃腸道癥狀，維生素B12缺乏時可出現神經癥狀。
二、病因和發病機理
（一） 葉酸缺乏
機體不能合成葉酸，必須靠食物供給。葉酸在綠葉蔬菜、酵母、食用菌和動物肝臟中含量豐富，但長時間的烹飪會導致其破壞。葉酸在12指腸和空腸上段被吸收。如果飲食中沒有葉酸供應，肝臟中儲存的葉酸只能維持2~4個月的需要量。
葉酸缺乏的主要原因見表8-4-1。
表8-4-1 葉酸缺乏的主要原因
分類 缺乏原因
攝入/吸收不足 食物中缺乏新鮮蔬菜，慢性酒精中毒
小腸炎癥、腫瘤、手術切除吸收部位
熱帶口炎性腹瀉、盲袢綜合征
需要量增加 孕婦、生長發育期的兒童和青少年
慢性溶血、白血病、腫瘤、甲狀腺功能亢進
慢性腎功能衰竭行血液透析者
利用不良 葉酸拮抗藥（氨甲碟呤、氨苯碟啶、乙胺嘧啶等）
抗驚厥藥（笨妥英鈉、魯米那）
維生素B12缺乏、壞血病
排泄量增加 肝臟疾病
葉酸在體內的活性形式是四氫葉酸，是體內一碳單位的載體，參與體內氨基酸、嘧啶和嘌呤核苷酸的代謝。N5，N10亞甲酰四氫葉酸作為甲基的供體，為脫氧尿嘧啶核苷一磷酸（dUMP）轉變成為脫氧胸腺嘧啶核苷一磷酸(dTMP)提供甲基。葉酸缺乏時，dUMP轉變成為dTMP的生化反應受阻，進而使DNA合成的原料脫氧胸腺嘧啶核苷三磷酸（dTTP）缺乏，正常DNA合成所需的dTTP被尿嘧啶核苷三磷酸（dUTP）取代。細胞為修復這種異常的DNA企圖合成新的DNA，但由于葉酸缺乏，dUTP仍然取代dTTP進入新的DNA。如此反復不已，造成DNA復制起點多，新合成的小片段不能連接成新的DNA子鏈，在形成雙螺旋時，易受機械損傷和破壞。這這些結果最終導致細胞核發育停滯，而胞漿仍繼續發育成熟，細胞呈現核漿發育不平衡，胞體較正常為大的巨幼細胞。
由于粒系和巨核系也有類似的DNA合成與成熟障礙，可見巨幼樣變幼稚粒細胞和中性粒細胞分葉過多，以及巨幼細胞貧血時常見粒細胞和血小板的減少。
（二） 維生素B12缺乏
人體所需的維生素B12靠從動物性食物和豆類食物中獲得，并在胃黏膜壁細胞分泌的內因子幫助下在回腸末端吸收入血。正常情況下，儲存在肝臟的維生素B12能滿足機體3~5年的生理需要。
維生素B12缺乏的主要病理生理機制是吸收減少。常見的原因是：①惡性貧血時萎縮的胃黏膜不能分泌內因子，北歐多見，我國罕見；②胃切除、黏膜性水腫也可引起類似內因子分泌不足；③罕見的先天性內因子分泌不足；④小腸中異常高濃度的細菌或寄生蟲也可影響維生素B12的吸收；⑤內分泌疾病，特別是甲狀腺與腎上腺功能衰竭，伴巨幼細胞貧血，常提示自身免疫性原因導致胃黏膜萎縮；⑥回腸維生素B12吸收部位的局限性炎癥或手術切除等；⑦攝入減少似乎主要見于絕對素食者以及這樣的母親用母乳喂養的嬰兒。
維生素B12又名鈷胺素，在體內的活性形式是甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素，作為輔酶參與體內多種代謝。
體內丙酰輔酶A轉變成甲基丙二酰輔酶A，后者再轉變為琥珀酰輔酶A，這是血紅素合成中的兩步生化反應。腺苷鈷胺素是第二步生化反應的輔酶，如果維生素B12缺乏，會使大量的丙酰輔酶A堆積，形成單鏈脂肪酸。這種非生理性脂肪酸將影響神經鞘磷脂的形成，造成脫髓鞘改變進而出現各種神經系統癥狀。
甲基鈷胺素與體內四氫葉酸的循環使用有關。后者作為一碳單位載體生成的N5，N10亞甲酰四氫葉酸，為dUMP轉化為dTMP提供甲基。當維生素B12缺乏時，通過影響四氫葉酸的含量而使dTMP生成受阻，使得dTTP的合成障礙，進而發生與葉酸缺乏時相同的DNA合成與成熟障礙、細胞核漿發育失去平衡及巨幼細胞貧血。
三、臨床特征
B12缺乏最常見的原因為惡性貧血（pernicious anemis）。惡性貧血是胃粘膜壁細胞因自身免疫機制而被破壞，導致B12吸收所必需的內因子缺乏。
葉酸缺乏最常見的原因是攝入不足或/和需要量增加所致的營養性缺乏。
貧血通常是在不知不覺中發生，機體在相當大程度上適應了貧血的存在。所以，貧血常比癥狀反映出來的更嚴重。偶爾有肝脾腫大；可以有各種胃腸道癥狀，如厭食、間歇性腹瀉和便秘、定位不明的腹痛、舌炎；常常有體重銳減，罕見原因不明的發熱。
B12缺乏不僅引起巨幼細胞貧血，而且引起脫髓鞘病變。在老年人，即使沒有貧血，也可表現為神經病變。最常見的是周圍神經病變，其次是脊索：開始是后索，表現為下肢振顫覺消失，觸覺消失和共濟失調；接著是廁索，表現為痙攣，腱反射亢進和Babinski′s征陽性。有時可有輕度抑郁或偏執狂。
四、診斷和鑒別診斷
（一）葉酸缺乏性巨幼紅細胞貧血
1．臨床表現 有貧血癥狀和消化道癥狀。
2．實驗室檢查
有以下表現：①Hb小于相應的年齡組和性別組下限。MCV>100fl，顯微鏡下成熟紅細胞呈大橢圓形。②白細胞和血小板常可減少，中性粒細胞核分葉過多：5葉者>5%或6葉者>1%。③骨髓增生明顯活躍，紅細胞系統呈典型巨幼紅細胞改變。巨幼紅細胞>10%。粒細胞也有巨幼樣變，特別是晚幼粒細胞的核染色質疏松、腫脹。巨核細胞可有具幼樣變和核分葉過多及血小板生成障礙。
3．特殊檢查
通常包括：①血清葉酸測定（放射免疫法）<6.91nmol/L(<3ng/ml)。②紅細胞葉酸測定（放射免疫法）<227nmol/L(<100ng/ml)。③脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗不正常，并可被葉酸糾正者。④診斷性治療：口服葉酸100μg/天，連續10天。4-6天后網織紅細胞上升。
符合特殊檢查標準任意兩項，或同時具有消化道癥狀者診斷為葉酸缺乏癥。達到實驗室檢查標準的①和②（或③），同時有臨床表現者診斷為葉酸缺乏性巨幼細胞貧血。
（二）維生素B12缺乏性巨幼紅細胞貧血
1．臨床表現 以①貧血癥狀。②消化道癥狀及舌炎。③神經系統癥狀：脊髓后側索和周圍神經病變，抑郁。兒童患者可表現為精神障礙和智力低下。嚴重者可有共濟失調。
2．實驗室檢查 與葉酸缺乏性巨幼紅細胞貧血相同。
3．特殊檢查
與葉酸缺乏性巨幼紅細胞貧血類似：①血清維生素B12測定（放射免疫法）<75pmol/L。②紅細胞葉酸測定（放射免疫法）<227pmol/L(<100ng/ml)。③血清甲基丙二酸水平增加。④脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗不正常，并可被B12糾正者。⑤診斷性治療：肌肉注射維生素B125μg/天，連續10天。4-6天后網織紅細胞上升。
符合特殊檢查中任意兩項，或同時伴有臨床表現②或/和③，診斷為維生素B12缺乏癥。達到實驗室檢查標準的①和②或③，加上臨床表現，診斷為維生素B12缺乏性巨幼細胞貧血。
對已經肯定的營養性巨幼細胞貧血的病人，最主要的是區別這種貧血是葉酸還是B12缺乏。因為B12缺乏的病人用葉酸治療可以糾正貧血，但不能糾正神經病變，甚至于加重神經病變。